2,6-dichloro-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-yl)-9H-purine | 1078503-78-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 2,6-dichloro-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-yl)-9H-purine
• 英文别名: 2,6-dichloro-9-[(1R,2R,4S,5R,6S)-8,8-dimethyl-7,9-dioxatricyclo[4.3.0.02,4]nonan-5-yl]purine
• CAS: 1078503-78-2
• 化学式: C₁₄H₁₄Cl₂N₄O₂
• 分子量: 341.197
• InChiKey: BHIYOKMIVHRUSM-LUTUWXHWSA-N

物化性质

• 沸点：
  431.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.94±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  62.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,6-dichloro-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-yl)-9H-purine 在 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以64%的产率得到(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2,6-dichloro-9H-purin-9-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATION OF G-PROTEIN-COUPLED RECEPTORS
  [FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS DE MODULATION DE RÉCEPTEURS COUPLÉS À LA PROTÉINE G

  摘要：

  公开号：

  WO2019232554A3
• 作为产物：
  描述：

  (-)-(3Ar,6ar)-3a,6a-二氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二氧代-4-酮 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 cerium(III) chloride 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 diethylzinc 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 2,6-dichloro-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-yl)-9H-purine
  参考文献：
  名称：

  [EN] A3 ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS FOR USE IN MEDICINE
  [FR] ANALOGUES DU RÉCEPTEUR A3 DE L'ADÉNOSINE POUR LE TRAITEMENT D'UNE MALADIE

  摘要：

  该披露提供了用于治疗疾病如疼痛和炎症症状的腺苷类似物。

  公开号：

  WO2022040241A1

文献信息

• [EN] METHANOCARBA ADENOSINE DERIVATIVES AND DENDRIMER CONJUGATES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE MÉTHANOCARBA-ADÉNOSINE ET CONJUGUÉS DE DENDRIMÈRE DE CEUX-CI
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2011068978A1

  公开（公告）日：2011-06-09

  Disclosed are (N)-methanocarba adenine nucleosides, e.g., of the formula (I): as A3 adenosine receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising such nucleosides, and a method of use of these nucleosides, wherein A, a, R2, and R3 are as defined in the specification. These nucleosides are contemplated for use in the treatment a number of diseases, for example, inflammation, cardiac ischemia, stroke, asthma, diabetes, and cardiac arrhythmias. Also disclosed are conjugates comprising a dendrimer and one or more ligands, which are functionalized congeners of an agonist or antagonist of a receptor of the G-protein coupled receptor (GPCR) superfamily. Such conjugates are have the potential of being used as dual agonists, dual antagonists, or agonist/antagonist combinations.

  揭示了(N)-methanocarba腺嘌呤核苷，例如，化学式(I)所示的腺苷受体A3激动剂，包括这种核苷的药物组合物，以及这些核苷的使用方法，其中A、a、R2和R3如规范中定义。这些核苷被考虑用于治疗多种疾病，例如炎症、心脏缺血、中风、哮喘、糖尿病和心律失常。还揭示了包括树枝状聚合物和一个或多个配体的共轭物，这些配体是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族受体的激动剂或拮抗剂的功能化同系物。这种共轭物有潜力用作双激动剂、双拮抗剂或激动剂/拮抗剂组合物。
• Functionalized Congeners of A₃ Adenosine Receptor-Selective Nucleosides Containing a Bicyclo[3.1.0]hexane Ring System
  作者：Dilip K. Tosh、Moshe Chinn、Andrei A. Ivanov、Athena M. Klutz、Zhan-Guo Gao、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/jm900426g

  日期：2009.12.10

  (N)-Methanocarba nucleosides containing bicyclo[3.1.0]hexane replacement of the ribose ring previously demonstrated selectivity as A3 adenosine receptor (AR) agonists (5′-uronamides) or antagonists (5′-truncated). Here, these two series were modified in parallel at the adenine C2 position. N6-3-Chlorobenzyl-5′-N-methyluronamides derivatives with functionalized 2-alkynyl chains of varying length terminating

  (N)-Methanocarba 核苷含有双环 [3.1.0] 己烷取代核糖环，先前证明选择性作为 A 3腺苷受体 (AR) 激动剂（5'-糖醛酰胺）或拮抗剂（5'-截短）。在这里，这两个系列在腺嘌呤 C2 位置并行修改。N 6 -3-Chlorobenzyl-5'- N - methyluronamides 衍生物具有不同长度的官能化 2-炔基链，末端为反应性羧酸盐、酯或胺基团，是完整的、有效的人类 A 3 AR 激动剂。链取代的灵活性允许与荧光花青染料 (Cy5) 和生物素结合，导致结合K i值分别为 17 和 36 nM。链的远端通过同源建模预测以结合在A 3 AR 细胞外区域。相应的l-核苷在 AR 结合中几乎没有活性。在 5'-截断的核苷系列中，2-Cl 类似物在 A 3 AR 上比 2-H 和 2-F 更有效，腺苷酸环化酶抑制的功能功效各不相同，2-炔基链的引入大大降低了亲和力。两个系列之间的
• Click Modification in the <i>N</i>⁶ Region of A₃ Adenosine Receptor-Selective Carbocyclic Nucleosides for Dendrimeric Tethering that Preserves Pharmacophore Recognition
  作者：Dilip K. Tosh、Khai Phan、Francesca Deflorian、Qiang Wei、Lena S. Yoo、Zhan-Guo Gao、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/bc200526c

  日期：2012.2.15

  Adenosine derivatives were modified with alkynyl groups on N6 substituents for linkage to carriers using Cu(I)-catalyzed click chemistry. Two parallel series, both containing a rigid North-methanocarba (bicyclo[3.1.0]hexane) ring system in place of ribose, behaved as A3 adenosine receptor (AR) agonists: (5′-methyluronamides) or partial agonists (4′-truncated). Terminal alkynyl groups on a chain at

  使用 Cu(I) 催化的点击化学，用N 6取代基上的炔基修饰腺苷衍生物，以便与载体连接。两个平行系列均含有刚性的 North-methanocarba（双环[3.1.0]己烷）环系统代替核糖，表现为 A 3腺苷受体 (AR) 激动剂：(5'-甲基脲酰胺) 或部分激动剂 (4' - 截断）。 N 6 -苄基3位链上的末端炔基或简单地通过N 6 -炔丙基与叠氮衍生物偶联，其中包括小分子和G4（第四代）多价聚酰胺胺（ PAMAM) 树枝状聚合物，形成 1,2,3-三唑基连接体。小分子三唑探讨了 A 3 AR 与远端空间大基团（例如 1-金刚烷基）结合的耐受性。末端 4-氟-3-硝基苯基预期发生链延伸和18 F 放射性标记的亲核取代。 N 6 -(4-氟-3-硝基苯基)-三唑基甲基衍生物32在A 3 AR 处显示出9.1 nM 的K i ，具有约1000 倍的亚型选择性。另外含有点击连接的水溶性聚乙二醇基团的多价缀合物可有效激活
• Selective A3 adenosine receptor antagonists derived from nucleosides containing a bicyclo[3.1.0]hexane ring system
  作者：Artem Melman、Ben Wang、Bhalchandra V. Joshi、Zhan-Guo Gao、Sonia de Castro、Cara L. Heller、Soo-Kyung Kim、Lak Shin Jeong、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1016/j.bmc.2008.08.007

  日期：2008.9

  We have prepared 50-modified derivatives of adenosine and a corresponding (N)-methanocarba nucleoside series containing a bicyclo[3.1.0]hexane ring system in place of the ribose moiety. The compounds were examined in binding assays at three subtypes of adenosine receptors (ARs) and in functional assays at the A3 AR. The H-bonding ability of a group of 9-riboside derivatives containing a 50-uronamide

  我们已经制备了 50 种修饰的腺苷衍生物和相应的 (N)-methanocarba 核苷系列，其中含有双环 [3.1.0] 己烷环系统代替核糖部分。在三种亚型腺苷受体 (AR) 的结合试验和 A3 AR 的功能试验中检查了这些化合物。NH 的修饰降低了一组含有 50-尿醛酰胺部分的 9-核苷衍生物的 H 键合能力；然而，这些衍生物没有显示出作为选择性 A3 AR 拮抗剂所需的活性，如 50-N,N-二甲基脲酰胺所发生的那样。然而，缺乏 40-羟甲基的截短的 (N)-methanocarba 类似物是人类 A3 AR 的高效选择性拮抗剂。这些化合物是使用 50-羧基中间体的还原性自由基脱羧从 D-核糖合成的。一种效率较低的合成方法始于 L-核糖，它类似于 (N)-methanocarba A3AR 激动剂的已发表合成。化合物 33b-39b（N6-3-卤代苄基和相关的芳烷基衍生物）是有效的 A3AR
• Truncated (N)-Methanocarba Nucleosides as A₁ Adenosine Receptor Agonists and Partial Agonists: Overcoming Lack of a Recognition Element
  作者：Dilip K. Tosh、Khai Phan、Francesca Deflorian、Qiang Wei、Zhan-Guo Gao、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/ml200114q

  日期：2011.8.11

  A(1) adenosine receptor (AR) agonists are neuroprotective, cardioprotective, and anxiolytic. (N)-Methanocarba adenine nucleosides designed to bind to human A(1)AR were truncated to eliminate 5'-CH2OH. This modification previously converted A(3)AR agonists into antagonists, but the comparable effect at A(1)AR is unknown. In comparison to ribosides, affinity at the A(1)AR was less well preserved than that at the A(3)AR, although a few derivatives were moderately A(1)AR selective, notably full agonist 21 (N-6-dicyclopropyl-methyl, K-i 47.9 nM). Thus, at the A(1)AR, recognition elements for nucleoside binding depend more on 5' region interactions, and in their absence, A(3)AR selectivity predominates. Based on the recently reported agonist-bound AR structure, this difference between subtypes likely correlates with an essential His residue in transmembrane domain 6 of A(1) but not A(3)AR The derivatives ranged from partial to full agonists in A(1)AR-mediated adenylate cyclase inhibition. Truncated derivatives have more druglike physical properties than other A(1)AR agonists; this approach is appealing for preclinical development.