1-(chloromethyl)-3-(trifluoroacetyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole | 885226-91-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: 1-(chloromethyl)-3-(trifluoroacetyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
• 英文别名: 1-(1-(chloromethyl)-1H-benzo[e]indol-3(2H)-yl)-2,2,2-trifluoroethanone；2,2,2-trifluoro-1-(1-(iodomethyl)-1H-benzo[e]indol-3(2H)-yl)ethanone；1-(chloromethyl)-3-(trifluoroacetyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indole；1-[1-(chloromethyl)-1,2-dihydrobenzo[e]indol-3-yl]-2,2,2-trifluoroethanone
• CAS: 885226-91-5
• 化学式: C₁₅H₁₁ClF₃NO
• 分子量: 313.707
• InChiKey: BBHUKLYFSWPIGC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  157 °C(Solv: dichloromethane (75-09-2); ligroine (8032-32-4))
• 沸点：
  429.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.401±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  20.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(chloromethyl)-3-(trifluoroacetyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole 在 sodium iodide 作用下， 以 丁酮 为溶剂， 反应 17.0h， 以76%的产率得到2,2,2-trifluoro-1-(1-(iodomethyl)-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indol-3-yl)ethan-1-one
  参考文献：
  名称：

  硝基塞科的卡霉素含磺酸酯基离去基团为类似物低氧激活的前体药物治疗癌症

  摘要：

  报道了19（5-硝基-2,3-二氢-1 H-苯并[ e ]吲哚-1-基）甲基磺酸盐前药的合成，该药物含有磺酸盐离去基团和7-取代的吸电子基团。这些被设计用于进行缺氧选择性代谢，以形成有效的DNA小沟烷基化剂。类似物17和24，包含磺酸苄酯离去基团和中性DNA小沟结合侧链，在体外抗增殖试验中显示HT29人癌细胞的缺氧细胞毒性比（HCR）> 1000。四个类似物在一组八种人类癌细胞系中维持较大的HCR。在克隆形成分析中，19HT29细胞的HCR显示为4090。还制备了十种可溶性磷酸盐前药，并以无毒剂量在体内，单独或与放射联合在SiHa人肿瘤异种移植物中进行了评估。化合物34和39的缺氧log 10细胞杀伤（LCK）分别为1.78和2.71，与先前报道的氯化物或溴化物类似物具有同等或更高的活性，因此显示出作为缺氧激活的前药的杰出前景。

  DOI：

  10.1021/jm201717y
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (1-bromonaphthalen-2-yl)carbamate 在 盐酸 、 偶氮二异丁腈 、 三正丁基氢锡 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 6.58h， 生成 1-(chloromethyl)-3-(trifluoroacetyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole
  参考文献：
  名称：

  具有大量抗癌活性的nitroCBI缺氧激活前药的优化合成

  摘要：

  描述了与天然产物杜卡霉素家族有关的缺氧激活的抗癌前药的优化合成方法。改进的10步合成将总收率从4.4％提高到40％以上，而仅需进行2次基于色谱的纯化。最重要的改进是在关键的氯磺酰化反应中优化了异构体的分布，并促进了从氢化三丁基锡介导的自由基反应中去除锡残留物。还报道了改进的两个侧链的制备。该新方法为获得足够的材料提供了实用途径，以支持先进的功效和毒理学评估。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2019.04.027

文献信息

• The effect of a bromide leaving group on the properties of nitro analogs of the duocarmycins as hypoxia-activated prodrugs and phosphate pre-prodrugs for antitumor therapy
  作者：Ralph J. Stevenson、William A. Denny、Amir Ashoorzadeh、Frederik B. Pruijn、Wouter F. van Leeuwen、Moana Tercel

  DOI：10.1016/j.bmc.2011.08.045

  日期：2011.10

  (nitroCBIs) of the antitumor antibiotic duocarmycins are a new class of hypoxia activated prodrugs. These compounds undergo hypoxia-selective metabolism to form potent DNA alkylating agents. A series of four nitroCBI alcohol prodrugs containing a bromide rather than chloride or sulfonate leaving group was synthesized. In assays for in vitro hypoxia-selective cytotoxicity against human tumor cell lines

  硝基塞科抗肿瘤抗生素Duocarcincins的类似物（nitroCBIs）是一类新型的缺氧激活前药。这些化合物进行缺氧选择性代谢，形成有效的DNA烷基化剂。合成了一系列四个含有溴化物而不是氯化物或磺酸盐离去基团的硝基CBI醇前药。在针对人类肿瘤细胞系的体外低氧选择性细胞毒性测定中，两种带有DNA小沟结合基本侧链的溴化物在HT29细胞中的缺氧细胞毒性比（HCR）为52-286，在SiHa细胞中的41-43。这些值与先前报道的相关氯化物类似物比较好。合成了溴化物的相应的更具水溶性的磷酸盐前药，并评估了其对SiHa人肿瘤异种移植物的体内抗肿瘤活性。所有四种磷酸盐，在无毒剂量下可杀死10个细胞，其杀灭率为0.87–2.80，与氯离子类似物的杀伤力相当或更高。
• Nitrobenzindoles and Their use in Cancer Therapy
  申请人：Denny William Alexander

  公开号：US20080119442A1

  公开（公告）日：2008-05-22

  The present invention relates generally to nitro-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indoles and related analogues, to their preparation, and to their use as hypoxia-selective drugs and radiosensitizers for cancer therapy, both alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本发明涉及硝基-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚及其相关类似物，其制备方法以及其作为低氧选择性药物和放射增敏剂在癌症治疗中的使用，可以单独使用或与辐射和/或其他抗癌药物联合使用。
• Nitrobenzindoles and their use in cancer therapy
  申请人：Auckland Uniservices Limited

  公开号：US07718688B2

  公开（公告）日：2010-05-18

  The present invention relates generally to nitro-1,2-dihydro-3H-benzo[e]indoles and related analogues, to their preparation, and to their use as hypoxia-selective drugs and radiosensitizers for cancer therapy, both alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本发明涉及硝基-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚及其相关类似物，其制备方法以及它们作为治疗癌症的低氧选择性药物和放射增敏剂的用途，无论是单独使用还是与放射线和/或其他抗癌药物联合使用。
• WO2006/43839
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Hypoxia-Activated Prodrugs: Substituent Effects on the Properties of Nitro <i>seco</i>-1,2,9,9a-Tetrahydrocyclopropa[<i>c</i>]benz[<i>e</i>]indol-4-one (nitroCBI) Prodrugs of DNA Minor Groove Alkylating Agents
  作者：Moana Tercel、Graham J. Atwell、Shangjin Yang、Ralph J. Stevenson、K. Jane Botting、Maruta Boyd、Eileen Smith、Robert F. Anderson、William A. Denny、William R. Wilson、Frederik B. Pruijn

  DOI：10.1021/jm901202b

  日期：2009.11.26

  Nitrochloromethylbenzindolines (nitroCBIs) are a new class of hypoxia-activated prodrugs for antitumor therapy. The recently reported prototypes undergo hypoxia-selective metabolism to form potent DNA minor groove alkylating agents and are selectively toxic to some but not all hypoxic tumor cell lines. Here we report a series of 31 analogues that bear an extra electron-withdrawing substituent that serves to raise the one-electron reduction potential of the nitroCBI. We identify a subset of compounds, those with a basic side chain and sulfonamide or carboxamide substituent, that have consistently high hypoxic selectivity. The best of these, with a 7-sulfonamide substituent, displays hypoxic cytotoxicity ratios of 275 and 330 in Skov3 and HT29 human tumor cell lines, respectively. This compound (28) is efficiently and selectively metabolized to the corresponding aminoCBI, is selectively cytotoxic tinder hypoxia in all 11 cell lines examined, and demonstrates activity against hypoxic tumor cells in a human tumor xenograft in vivo.