3β-mesyloxy-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene | 1338684-01-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: 3β-mesyloxy-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene
• 英文别名: [(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-17-(benzimidazol-1-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] methanesulfonate
• CAS: 1338684-01-7
• 化学式: C₂₇H₃₄N₂O₃S
• 分子量: 466.645
• InChiKey: KJMRUEXMXSSAPN-ZTFSMFBVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3β-mesyloxy-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene 在 叠氮基三甲基硅烷 、 三氟化硼乙醚 、 水 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 3β-amino-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene
  参考文献：
  名称：

  革兰氏酮3β-咪唑和Galeterone3β-吡啶甲氧基化物，有效雄激素受体/ Mnk降解剂的革兰氏合成方法的改进

  摘要：

  Galeterone（1）及其C-3类似物因其多靶点抗癌活性（包括AR和Mnk降解活性）而备受关注。在这里，我们描述了3β-（1 H-咪唑-1-基）-17-（1 H-苯并咪唑-1-基）-androsta-5,16-二烯（加勒酮）的克级合成的改进有效方法3β-咪唑2）和3β-（吡啶-4-基甲氧基）-17-（1 H-苯并咪唑-1-基）androsta-5,16-二烯（3,3-酮甲氧基吡啶3）。化合物2经关键步骤中间体3β-叠氮基galeterone（8）分四个步骤从galeterone（1）合成，以63％的总收率合成；化合物从1一步以3％的总收率合成3。本文还报告了其他潜在的AR / Mnk降解剂（ARDAs / MNKDAs）的合成方法，这些方法均具有优异的总收率，其中包括galeterone3α-咪唑（5）和galeterone3β-胺（10）。值得注意的是，除了化合物3的一步合成需要通过

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.6b00217
• 作为产物：
  描述：

  (3beta)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇 3-乙酸酯 在 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 3β-mesyloxy-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene
  参考文献：
  名称：

  Large-scale synthesis of galeterone and lead next generation galeterone analog VNPP433-3β

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.steroids.2022.109062

文献信息

• Synthesis and biological evaluations of putative metabolically stable analogs of VN/124-1 (TOK-001): Head to head anti-tumor efficacy evaluation of VN/124-1 (TOK-001) and abiraterone in LAPC-4 human prostate cancer xenograft model
  作者：Robert D. Bruno、Tadas S. Vasaitis、Lalji K. Gediya、Puranik Purushottamachar、Abhijit M. Godbole、Zeynep Ates-Alagoz、Angela M.H. Brodie、Vincent C.O. Njar

  DOI：10.1016/j.steroids.2011.06.002

  日期：2011.11

  VN/124-1 (TOK-001) and analogs as potential agents for prostate cancer therapy, putative metabolites (10, 15 and 18) of compound 5 were rationally designed and synthesized. However, none of these agents were as efficacious as 5 in several in vitro studies. Using western blot analysis, we have generated a preliminary structure-activity relationship (SAR) of 5 and related analogs as androgen receptor ablative

  在我们的临床候选 5 VN/124-1 (TOK-001) 和类似物作为前列腺癌治疗的潜在药物的持续研究中，合理设计和合成了化合物 5 的推定代谢物（10、15 和 18）。然而，在几项体外研究中，这些药物中没有一种像 5 那样有效。使用蛋白质印迹分析，我们生成了 5 种和相关类似物作为雄激素受体消融剂 (ARAA) 的初步构效关系 (SAR)。在体内使用雄激素依赖性 LAPC-4 前列腺癌异种移植模型，我们首次证明 5 比目前处于 III 期临床试验的 17-裂解酶抑制剂 3（阿比特龙）/4（醋酸阿比特龙）更有效. 我们希望优化 5 的效力，化合物 6 (3xi-fluoro-) 和 9 (3beta-sulfamate-) 分别用于提高 5 的稳定性和口服生物利用度，在体内进行了评估。我们表明，在等摩尔的基础上，化合物 6 与 LAPC-4 异种移植物相比，其有效性大约是 5 的 2 倍，但用
• Identification of Novel Steroidal Androgen Receptor Degrading Agents Inspired by Galeterone 3β-Imidazole Carbamate
  作者：Puranik Purushottamachar、Andrew K. Kwegyir-Afful、Marlena S. Martin、Vidya P. Ramamurthy、Senthilmurugan Ramalingam、Vincent C. O. Njar

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00137

  日期：2016.7.14

  advantageous therapeutic paradigm for the effective treatment of prostate cancer. In continuation of our program to identify and develop improved efficacious novel small-molecule agents designed to disrupt AR signaling through enhanced AR degradation, we have designed, synthesized, and evaluated novel C-3 modified analogues of our phase 3 clinical agent, galeterone (5). Concerns of potential in vivo

  所有形式的雄激素受体（ARs）的降解正在成为一种有效治疗前列腺癌的有利治疗范例。在继续识别和开发旨在通过增强AR降解来破坏AR信号转导的改良有效新型小分子药物的计划的过程中，我们已经设计，合成和评估了我们的3期临床药物galeterone的新型C-3修饰类似物（5 ）。我们最近发现的更有效的Galeterone3β-咪唑氨基甲酸酯（6）对体内潜在的潜在稳定性的担忧导致了新甾体化合物的设计和合成。11种化合物中的两种，对CWR22Rv1前列腺癌细胞的GI50值分别为3.24和2.54μM的3β-吡啶基醚（8）和3β-咪唑（17）分别是5的2.75倍和3.5倍。化合物8和17具有改善的（〜4倍）AR-V7降解活性。重要的是，预期这两种化合物在代谢上是稳定的，使其适合作为针对所有形式前列腺癌的新疗法的进一步开发。
• [EN] METHOD FOR PRODUCTION OF NOVEL GALETERONE ANALOGS AND USES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE NOUVEAUX ANALOGUES DE GALÉTÉRONE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV MARYLAND

  公开号：WO2017223320A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  Galeterone and its C-3 analogs are of substantial interest because of their multi-target anticancer activities, including AR and Mnk degrading activities. Provided are novel procedures for gram-scale, high-yield synthesis of C-3 analogs of galeterone, including 3β-(1H-imidazole-1-yl)-17-(1H-benzimidazole-1-yl)-androsta-5,16-diene (galeterone 3β-imidazole) and 3β-(pyridine-4-ylmethoxy)-17-(1H-benzimidazol-1-yl)androsta-5,16-diene (galeterone 3β-pyridine methoxylate).

  盖特龙及其C-3类似物因其多靶抗癌活性而备受关注，包括AR和Mnk降解活性。提供了用于克制盖特龙C-3类似物的克制量级、高产率合成的新程序，包括3β-(1H-咪唑-1-基)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)-雄甾-5,16-二烯 (盖特龙3β-咪唑) 和 3β-(吡啶-4-基甲氧基)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯 (盖特龙3β-吡啶甲氧基)。
• ANDROGEN RECEPTOR DOWN-REGULATING AGENTS AND USES THEREOF
  申请人：UNIVERSITY OF MARYLAND EASTERN SHORE

  公开号：US20150361126A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  The present disclosure provides the design and synthesis of novel steroidal compounds that cause down-regulation of the androgen receptor (AR), both full length and splice variant. The compounds are potential agents for the treatment of all forms of prostate cancer and other diseases that depend on functional AR.

  本公开说明提供了新型类固醇化合物的设计和合成，这些化合物可以导致雄激素受体（AR）的下调，包括全长和剪切变异体。这些化合物是治疗各种前列腺癌和其他依赖于功能性AR的疾病的潜在药物。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Androgen Receptor Degrading and Antagonizing Bifunctional Steroidal Analogs for the Treatment of Advanced Prostate Cancer
  作者：Ao Wang、Xianggang Luo、Yawan Wang、Xin Meng、Zhengyu Lu、Yushe Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01164

  日期：2022.9.22

  Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with high mortality has seriously threatened men’s health. Bifunctional agents simultaneously degrade and antagonize androgen receptor (AR), display robust AR signaling pathway blockade, and show the therapeutic prospect for mCRPC. Herein, systemic structural modifications on the C-3, C-6, and C-17 positions of galeterone led to the discovery

  高死亡率的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）严重威胁男性健康。双功能药物同时降解和拮抗雄激素受体 (AR)，显示出强大的 AR 信号通路阻断作用，并显示出 mCRPC 的治疗前景。在此，对galeterone的C-3，C-6和C-17位置的系统结构修饰导致发现具有AR拮抗和降解双重功能的67-b 。在体外，67-b在不同的 PCa 细胞（LNCaP 和 22RV1）中表现出优异的抗增殖活性和有效的 AR 降解活性，以及​​对野生型和突变体（W741L、T877A 和 F876L）ARs 的出色拮抗活性。体内, 67-b在 Hershberger 试验中有效抑制激素敏感器官的生长，并在恩杂鲁胺抗性（c4-2b-ENZ）异种移植模型中表现出肿瘤消退。这些结果证实67-b是一种有前途的 AR 降解剂和拮抗剂，可用于治疗 mCRPC 患者。