ethyl 4-(naphthalen-2-yl)-2,4-dioxobutanoate | 36983-38-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ethyl 4-(naphthalen-2-yl)-2,4-dioxobutanoate
• 英文别名: ethyl 4-naphthalen-2-yl-2,4-dioxobutanoate
• CAS: 36983-38-7
• 化学式: C₁₆H₁₄O₄
• mdl: MFCD03411536
• 分子量: 270.285
• InChiKey: PCCOLZYMAYSQQQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.187
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 4-(naphthalen-2-yl)-2,4-dioxobutanoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以40%的产率得到4-(naphthalen-2-yl)-2,4-dioxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  新型 5(H)-phenanthridin-6-ones、5(H)-phenanthridin-6-one 二酮酸和多环芳香二酮酸类似物作为新型 HIV-1 整合酶抑制剂的合成和生物学评价。

  摘要：

  已经合成了一系列新的菲啶酮衍生物和二酮酸类似物，以及相关的菲和蒽二酮酸，并将其作为 HIV 整合酶 (IN) 抑制剂进行了评估。菲啶酮支架被菲、蒽或芘取代的几种新的 β-二酮酸类似物表现出最高的 IN 抑制效力。对整合酶链转移步骤有普遍的选择性。最有效的 IN 是 2,4-dioxo-4-phenanthren-9-yl-butyric acid (27f) 与 IC(50) 的 0.38microM 对整合酶链转移。菲二酮酸 27d-f 比相应的菲啶酮二酮酸 16 (IC(50)=65microM) 更有效 (IC(50)=2.7-0.38microM)，表明菲啶酮系统中的极性酰胺桥相对于更亲脂的菲系统降低了抑制活性。这可能与化合物的芳基可能结合到整合酶活性位点的亲脂口袋上，如对接模拟所建议的。分子模型还表明活性位点 Mg(2+) 螯合的有效性有助于 IN 抑制效力。最后，一些有效的化合物抑制

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2006.11.026
• 作为产物：
  描述：

  草酸二乙酯 、 2-萘乙酮 在 乙醇 、 sodium 作用下， 反应 4.0h， 生成 ethyl 4-(naphthalen-2-yl)-2,4-dioxobutanoate
  参考文献：
  名称：

  作为有效的和选择性的c-Jun N-末端激酶3（JNK3）抑制剂的3,4-dihydroquinoxalin-2（1H）-one衍生物的合理修饰，合成和生物学评估。

  摘要：

  c-Jun N末端激酶3（JNK3）在多种疾病（包括神经退行性疾病，炎症性疾病，癌症，心血管疾病和代谢性疾病）中起关键作用。以前，我们已经确定了一种铅化合物（Z）-3-（2-（萘-1-基）-2-氧代亚乙基）-3,4-二氢喹喔啉-2（1 H）-一个（J46），其中包含3,4-二氢喹喔啉-2（1 H）-一个核心结构作为抑制JNK3的关键片段。但是，化合物J46在其生物学研究中显示出较高的DDR1和EGFR（T790M，L858R）抑制作用，以及较差的理化特性，尤其是clogD和水溶性。在这里，我们优化了化合物J46通过基于结构的药物设计和开发的选择性和各种弹头基团的物理化学性质，以获得化合物J46 - 37，其不仅表现出对JNK3的强效抑制，但也显示出超过50倍效力比DDR1和EGFR（T790M更好， L858R）。此外，通过分子对接和分子动力学模拟分析了新型合成的3,4-二氢喹喔啉-2（1

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112445

文献信息

• 一种MCL-1抑制剂及其制备方法与应用
  申请人：暨南大学

  公开号：CN112538063A

  公开（公告）日：2021-03-23

  本发明公开了一种MCL‑1抑制剂及其制备方法与应用。本发明通过将草酸乙二酯与包括萘乙酮的化合物A反应4～6小时得到化合物B，再与包括3‑羟基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的化合物C反应得到化合物D，将化合物D溶于10～15mL的质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液中反应结束，经pH调节、萃取、蒸干、重结晶得到化合物E，该化合物E与1‑乙基‑3(3‑二甲基丙胺)碳二亚胺、1‑羟基苯并三氮唑、含卤素取代基的邻甲苯胺反应结束经洗涤、固体重结晶得到MCL‑1抑制剂。本发明MCL‑1抑制剂可作为肿瘤治疗药物，或者与BCL‑2抑制剂维奈托克联合使用时，能产生作为BCL‑2抑制剂的增敏剂的功效，还能产生作为受药机体对维奈托克产生的耐药性的逆转剂的功效。
• [EN] ISPH INHIBITORS, AND METHODS OF MAKING AND USING SAME<br/>[FR] INHIBITEURS D'ISPH, ET LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION ET D'UTILISATION
  申请人：THE WISTAR INST

  公开号：WO2021021933A1

  公开（公告）日：2021-02-04

  In one aspect, the invention provides novel compounds useful for treating bacterial infections, such as but not limited to Gram-negative bacterial infections. In another aspect, the invention provides novel compounds useful for activating γδ T cell response during bacterial infections, such as but not limited to infections with Helicobacter pylori. In certain embodiments, the compounds of the invention are IspH inhibitors.

  本发明提供了用于治疗细菌感染的新型化合物，例如但不限于革兰氏阴性细菌感染。在另一个方面，本发明提供了用于在细菌感染期间激活γδT细胞反应的新型化合物，例如但不限于幽门螺杆菌感染。在某些实施例中，本发明的化合物是IspH抑制剂。
• RETRACTED ARTICLE: IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance
  作者：Kumar Sachin Singh、Rishabh Sharma、Poli Adi Narayana Reddy、Prashanthi Vonteddu、Madeline Good、Anjana Sundarrajan、Hyeree Choi、Kar Muthumani、Andrew Kossenkov、Aaron R. Goldman、Hsin-Yao Tang、Maxim Totrov、Joel Cassel、Maureen E. Murphy、Rajasekharan Somasundaram、Meenhard Herlyn、Joseph M. Salvino、Farokh Dotiwala

  DOI：10.1038/s41586-020-03074-x

  日期：2021.1.28

  Isoprenoids are vital for all organisms, in which they maintain membrane stability and support core functions such as respiration1. IspH, an enzyme in the methyl erythritol phosphate pathway of isoprenoid synthesis, is essential for Gram-negative bacteria, mycobacteria and apicomplexans2,3. Its substrate, (E)-4-hydroxy-3-methyl-but-2-enyl pyrophosphate (HMBPP), is not produced in metazoans, and in humans and other primates it activates cytotoxic Vγ9Vδ2 T cells at extremely low concentrations4–6. Here we describe a class of IspH inhibitors and refine their potency to nanomolar levels through structure-guided analogue design. After modification of these compounds into prodrugs for delivery into bacteria, we show that they kill clinical isolates of several multidrug-resistant bacteria—including those from the genera Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Vibrio, Shigella, Salmonella, Yersinia, Mycobacterium and Bacillus—yet are relatively non-toxic to mammalian cells. Proteomic analysis reveals that bacteria treated with these prodrugs resemble those after conditional IspH knockdown. Notably, these prodrugs also induce the expansion and activation of human Vγ9Vδ2 T cells in a humanized mouse model of bacterial infection. The prodrugs we describe here synergize the direct killing of bacteria with a simultaneous rapid immune response by cytotoxic γδ T cells, which may limit the increase of antibiotic-resistant bacterial populations. A class of compounds with a dual mechanism of action—direct targeting of IspH and stimulation of cytotoxic γδ T cells to enhance pathogen clearance—are active against multidrug-resistant bacteria.

  异丙肾上腺素对所有生物都至关重要，它们能维持膜的稳定性并支持呼吸等核心功能1。IspH 是异戊二烯合成途径中赤藓醇磷酸甲酯途径的一种酶，对革兰氏阴性菌、分枝杆菌和类鼻疽杆菌至关重要2,3。它的底物(E)-4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基焦磷酸（HMBPP）在元类动物中不产生，而在人类和其他灵长类动物中，它能在极低浓度下激活细胞毒性 Vδ9Vδ2 T 细胞4â6。在这里，我们描述了一类 IspH 抑制剂，并通过结构引导的类似物设计将其药效提高到纳米级水平。我们将这些化合物改性为原药，并将其输送到细菌体内，结果表明，它们能杀死多种耐多药细菌的临床分离株，包括不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、弧菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、耶尔森氏菌属、分枝杆菌属和芽孢杆菌属的细菌，但对哺乳动物细胞相对无毒。蛋白质组分析表明，使用这些原药处理的细菌与条件性 IspH 基因敲除后的细菌相似。值得注意的是，在人源化小鼠细菌感染模型中，这些原药还能诱导人类 Vδ9Vδ2 T 细胞的扩增和活化。我们在此介绍的这些原药在直接杀灭细菌的同时，还能协同细胞毒性δδT 细胞产生快速免疫反应，这可能会限制抗生素耐药细菌数量的增加。一类具有双重作用机制（直接靶向 IspH 和刺激细胞毒性 δδ´ T 细胞以提高病原体清除率）的化合物对多重耐药细菌具有活性。
• Acylpyruvates as potential antifungal agents
  作者：Homer Burch、Joseph E. Gray

  DOI：10.1021/jm00274a032

  日期：1972.4
• OKA Y.; OMURA K.; MIYAKE A.; ITOH K.; TOMIMOTO M.; TADA N.; YURUGI S., CHEM. AND PHARM. BULL. <CPBT-AL>, 1975, 23, NO 10, 2239-2250
  作者：OKA Y.、 OMURA K.、 MIYAKE A.、 ITOH K.、 TOMIMOTO M.、 TADA N.、 YURUGI S.

  DOI：——

  日期：——