(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24Z,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone | 159351-69-6

• 物质功能分类: 原料药 - 影响免疫功能药 - 免疫抑制药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24Z,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• CAS: 159351-69-6
• 化学式: C₅₃H₈₃NO₁₄
• 分子量: 958.2
• InChiKey: HKVAMNSJSFKALM-CPXURSODSA-N

物化性质

• 熔点：
  NA
• 沸点：
  998.7±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达100mg/ml）或乙醇（高达100mg/ml）。
• 稳定性/保质期：

  Stable under recommended storage conditions.

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  68
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  205
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

依维莫司是CYP3A4和PgP的底物。口服给药后，依维莫司是人类血液中的主要循环成分。已在人类血液中检测到依维莫司的六个主要代谢物，包括三种单羟基化代谢物、两种水解开环产物以及一个依维莫司的磷脂酰胆碱共轭物。这些代谢物也在毒性研究中使用的动物物种中被识别，并且活性大约比依维莫司本身低100倍。

Everolimus is a substrate of CYP3A4 and PgP. Following oral administration, everolimus is the main circulating component in human blood. Six main metabolites of everolimus have been detected in human blood, including three monohydroxylated metabolites, two hydrolytic ring-opened products, and a phosphatidylcholine conjugate of everolimus. These metabolites were also identified in animal species used in toxicity studies, and showed approximately 100-times less activity than everolimus itself.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

血清酶水平升高发生在多达四分之一的服用依维莫司的患者中，但这些异常通常是轻微的、无症状的，并且是自限性的，很少需要调整剂量或停药。肝功能测试升高超过上限五倍的情况只发生在1%到2%的治疗患者中。相比之下，尽管依维莫司在多种恶性和非恶性综合征中广泛使用，但特异质、临床上明显的急性肝损伤并未与依维莫司治疗相关联。血清酶、胆红素升高和肝炎在依维莫司的产品标签中被列为潜在的副作用。因此，由于依维莫司导致的临床上明显的急性肝损伤并伴有黄疸的情况可能非常罕见，甚至可能根本不会发生。 重要的是，依维莫司具有免疫抑制作用，在接受癌症治疗的患者中，已与乙型肝炎病毒再激活的发作相关联，这可能是严重的，甚至可能是致命的。反向血清转换（在预先存在乙型肝炎抗体的人中发展HBsAg，无论是抗-HBs还是抗-HBc）也已有报道。 可能性评分：E*（未证实的，也不太可能是临床上明显肝损伤的原因，但能够诱导乙型肝炎病毒的再激活）。

Serum enzyme elevations occur in up to a quarter of patients taking everolimus, but the abnormalities are usually mild, asymptomatic and self-limiting, rarely requiring dose modification or discontinuation. Liver test elevations above 5 times ULN occur in only 1% to 2% of treated patients. In contrast, idiosyncratic, clinically apparent acute liver injury has not been linked to everolimus therapy despite its wide scale use in several malignant and non-malignant syndromes. Elevations in serum enzymes and bilirubin and hepatitis are listed as potential adverse events in the product label for everolimun. Thus, acute clinically apparent liver injury with jaundice due to everolimus is probably quite rare, if it occurs at all. Importantly, everolimus is immunosuppressive and therapy in patients with cancer has been associated with episodes of reactivation of hepatitis B, which can be severe and even fatal. Reverse seroconversion (development of HBsAg in a person with preexisting antibody to hepatitis B, either anti-HBs or anti-HBc) has also been reported. Likelihood score: E* (unproven and also unlikely cause of clinically apparent liver injury but capable of inducing reactivation of hepatitis B).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

依维莫司

Compound:everolimus

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

依维莫司的血液到血浆比率取决于浓度，在5 ng/mL到5000 ng/mL的范围内从17%变化到73%。在健康受试者和中度肝功能损害的患者中，血浆蛋白结合率大约为74%。在维持性肾脏移植患者中，单次给药药代动力学研究的终末相表观分布体积（Vz/F）为342至107升（范围128至589升）。

The blood-to-plasma ratio of everolimus is concentration dependent ranging from 17% to 73% over the range of 5 ng/mL to 5000 ng/mL. Plasma protein binding is approximately 74% in healthy subjects and in patients with moderate hepatic impairment. The apparent distribution volume associated with the terminal phase (Vz/F) from a single-dose pharmacokinetic study in maintenance kidney transplant patients is 342 to 107 L (range 128 to 589 L).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

依维莫司的血液到血浆比率，在5至5000 ng/mL的浓度范围内是浓度依赖性的，为17%至73%。在癌症患者中，观察到服用阿芬太尼10毫克/天的血液浓度时，血浆中受限的依维莫司量大约为20%。在健康受试者和中度肝功能损害的患者中，血浆蛋白结合率大约为74%。

The blood-to-plasma ratio of everolimus, which is concentration-dependent over the range of 5 to 5000 ng/mL, is 17% to 73%. The amount of everolimus confined to the plasma is approximately 20% at blood concentrations observed in cancer patients given Afinitor 10 mg/day. Plasma protein binding is approximately 74% both in healthy subjects and in patients with moderate hepatic impairment.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在给予晚期实体瘤患者阿芬太利片后，口服剂量从5毫克到70毫克，达到依维莫司峰值浓度的时间为1到2小时。在单次给药后，Cmax（最高血药浓度）与5毫克至10毫克每日剂量的给药呈剂量正比。在20毫克及更高单次剂量时，Cmax的增加小于剂量正比，然而AUC（药时曲线下面积）在5毫克至70毫克剂量范围内显示剂量正比。在每日一次给药后，稳态血药浓度在2周内达到。

After administration of Afinitor tablets in patients with advanced solid tumors, peak everolimus concentrations are reached 1 to 2 hours after administration of oral doses ranging from 5 mg to 70 mg. Following single doses, Cmax is dose-proportional with daily dosing between 5 mg and 10 mg. With single doses of 20 mg and higher, the increase in Cmax is less than dose-proportional, however AUC shows dose-proportionality over the 5 mg to 70 mg dose range. Steady-state was achieved within 2 weeks following once-daily dosing.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

没有针对癌症患者进行特定的消除研究。在给予接受环孢素的病人单次3毫克的放射性标记的依维莫司后，80%的放射性物质从粪便中回收，而5%通过尿液排出。原药在尿液或粪便中未检测到。依维莫司的平均消除半衰期大约为30小时。

No specific elimination studies have been undertaken in cancer patients. Following the administration of a 3 mg single dose of radiolabeled everolimus in patients who were receiving cyclosporine, 80% of the radioactivity was recovered from the feces, while 5% was excreted in the urine. The parent substance was not detected in urine or feces. The mean elimination half-life of everolimus is approximately 30 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R48/25
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  29349990
• 危险品运输编号：
  UN 1648 3 / PGII
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

西罗莫司衍生物——依维莫司

**依维莫司**是西罗莫司的衍生物，又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司。它是一种激酶类药物，属于干扰细胞通讯以防止肿瘤细胞生长的一类口服哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂。临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应，目前也可用于治疗已使用过舒尼替尼（Sutent, 辉瑞制药）和索拉非尼（Nexavar, 拜耳制药）的晚期肾癌患者，并且其毒副作用相对较轻。

作用机制

依维莫司通过与细胞内蛋白质FKBP12结合，形成抑制性的复合体mTORC1，从而抑制mTOR激酶活性。这种抑制作用会导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E结合蛋白（4E-BP）的活性下降，进而影响细胞增殖并诱导细胞凋亡及自噬。依维莫司还表现出抗血管生成/血管效果，并且在体外与RApamycin相比，具有更强的免疫抑制作用。

临床应用

**依维莫司**于2009年3月30日获得美国FDA批准用于肾癌治疗。研究结果表明，依维莫司可显著延长癌症病人的无进展生存期，并为经舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾细胞癌病人提供新的治疗选择。2009年8月，欧盟委员会批准诺华生产的Afinitor(依维莫司)片剂用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗。

生物活性与靶点

• Everolimus (RAD001, SDZ-RAD)是一种mTOR抑制剂，在无细胞试验中的IC50值为1.6-2.4 nM。
• 该药物作用于FKBP12和mTOR，其在无细胞实验中的IC50分别为1.6 nM-2.4 nM。

体外研究

• Everolimus与RApamycin相比，在抑制免疫活性方面表现更优。它能与固定化的FK 506竞争性结合到生物素化的FKBP12上，IC50为1.6 nM-2.4 nM。
• 在BALB/c和CBA小鼠脾脏细胞中，Everolimus抑制双向MLR的IC50值为0.12 nM-1.8 nM。此外，在VEGF诱导的HUVEC增殖和bFGF诱导的 HUVEC增殖方面，其抗血管生成/血管效果明显，IC50分别为0.12 nM和 0.8 nM。
• 最新研究显示Everolimus可抑制BT474 细胞系和原发性乳腺癌细胞的全部细胞和干细胞生长。当作用于原发性乳腺癌时，IC50为 156 nM；在BT474细胞中，该值降低至71 nM。

体内研究

• Everolimus (0.1 到 10 mg/kg)能够抑制B16/BL6黑色素瘤的原代生长和淋巴结转移，并且这种作用具有剂量依赖性。
• 在携带BT474干细胞移植瘤动物模型中，Everolimus能显著降低肿瘤体积。

以上信息展示了依维莫司在多个方面的生物学特性和临床应用潜力。随着研究的深入，更多关于其机制与效果的研究将继续推进这一药物的发展。通过不断优化和探索，有望为更多患者带来更有效的治疗选择。

Target	Value
FKBP12 (Cell-free assay)	1.6-2.4 nM
mTOR (FKBP12) (Cell-free assay)	1.6 nM-2.4 nM