1-(4-chloroanilino)-4-[(2-methyl-pyridin-4-yl)methyl] phthalazine | 212141-98-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 1-(4-chloroanilino)-4-[(2-methyl-pyridin-4-yl)methyl] phthalazine
• 英文别名: 1-(4-chloroanilino) 4-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl] phthalazine；N-(4-chlorophenyl)-4-[(2-methylpyridin-4-yl)methyl]phthalazin-1-amine
• CAS: 212141-98-5
• 化学式: C₂₁H₁₇ClN₄
• 分子量: 360.846
• InChiKey: ZQIINWWMLNWZKD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-甲基甲酰胺 、 1-(4-chloroanilino)-4-[(2-methyl-pyridin-4-yl)methyl] phthalazine 在 硫酸 、 双氧水 、 iron(II) sulfate 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 5.0h， 以17%的产率得到4-[4-(4-Chlorophenylamino)phthalazin-1-ylmethyl]pyridin-2-yl carboxylic acid methylamide
  参考文献：
  名称：

  SUBSTITUTED PYRIDAZINES AND FUSED PYRIDAZINES WITH ANGIOGENESIS INHIBITING ACTIVITY

  摘要：

  公开号：

  EP1208096B1
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二甲基吡啶 在 phosphorus pentoxide 、 三乙胺盐酸盐 、 一水合肼 作用下， 反应 28.0h， 生成 1-(4-chloroanilino)-4-[(2-methyl-pyridin-4-yl)methyl] phthalazine
  参考文献：
  名称：

  新的苯胺酞嗪作为有效的和口服吸收良好的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可用作肿瘤驱动的血管生成的拮抗剂。

  摘要：

  要使任何实体瘤长到足以引起威胁生命的疾病，新血管的萌发或血管新生都是必不可少的。血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤诱导的血管生成的关键启动子之一。VEGF受体，酪氨酸激酶Flt-1和KDR在血管内皮细胞上表达，并在被VEGF激活后启动血管生成。1-Anilino-（4-吡啶基甲基）-酞嗪，例如CGP 79787D（或PTK787 / ZK222584），可逆地抑制Flt-1和KDR，IC（50）值<0.1 microM。CGP 79787D还可以在异位表达KDR受体的CHO细胞中阻断VEGF诱导的受体自磷酸化（ED（50）= 34 nM）。与相关受体酪氨酸激酶PDGF-R和c-Kit相比，对1-苯胺基部分的修饰提供了对VEGF受体酪氨酸激酶Flt-1和KDR具有更高选择性的衍生物。由于这些1-苯胺基-（4-吡啶基甲基）酞嗪口服吸收良好，因此这些化合物可用于进一步的分析，并可作为临床评估的候选药物。

  DOI：

  10.1021/jm9909443

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRIDAZINES AND FUSED PYRIDAZINES WITH ANGIOGENESIS INHIBITING ACTIVITY<br/>[FR] PYRIDAZINES SUBSTITUEES ET PYRIDAZINES FUSIONNEES POSSEDANT UNE ACTIVITE D'NHIBITION DE L'ANGIOGENESE
  申请人：BAYER AG

  公开号：WO2001010859A1

  公开（公告）日：2001-02-15

  Substituted and fused pyridazines having angiogenesis inhibiting activity and generalized structural formula (I) wherein the ring containing A, B, D, E, and L is a nitrogen-containing heterocycle; groups X and Y may be any of a variety of defined linking units; R?1 and R2¿ may be defined independent substituents or together may be a ring-defining bridge; ring J may be an aryl, pyridyl, or cycloalkyl group; and G groups may be any of a variety of defined substituents. Pharmaceutical compositions containing these materials, and methods of treating a mammal having a condition characterized by abnormal angiogenesis or hyperpermeability processes using these materials are also disclosed.

  具有抑制血管生成活性的取代和融合吡啶并噻唑化合物，其具有广义结构式（I），其中包含A，B，D，E和L的环是含氮杂环；X和Y基团可以是各种定义的连接单元之一；R?1和R2¿可以是定义独立的取代基，或者一起可以是定义环的桥；环J可以是芳香族，吡啶基或环烷基团；G基团可以是各种定义的取代基。还公开了含有这些材料的制药组合物以及使用这些材料治疗具有异常血管生成或高渗透性过程的哺乳动物的方法。
• [EN] PHTHALAZINES WITH ANGIOGENESIS INHIBITING ACTIVITY<br/>[FR] PHTHALAZINES A ACTIVITE INHIBITRICE DE L'ANGIOGENESE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO1998035958A1

  公开（公告）日：1998-08-20

  (EN) The invention relates to compounds of formula (I), wherein r is 0 to 2, n is 0 to 2; m is 0 to 4; R1 and R2 (i) are in each case a lower alkyl, or (ii) together form a bridge in subformula (I*) or (iii) together form a bridge in subformula (I**), wherein one or two of the ring members T1, T2, T3, and T4 are nitrogen, and the remainder are in each case CH; A, B, D, and E are N or CH, wherein not more than 2 of these radicals are N; G is lower alkylene, acyloxy- or hydroxy-lower alkylene, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa, thia, or imino; Q is methyl; R is H or lower alkyl; X is imino, oxa, or thia; Y is aryl, pyridyl, or (un)substituted cycloalkyl; and Z is mono- or disubstituted amino, halogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, nitro, cyano, carboxy, esterified carboxy, alkanoyl, carbamoyl, N-mono- or N,N-disubstituted carbamoyl, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, phenylthio, phenyl-lower alkylthio, alkylphenylthio, phenylsulfinyl, phenyl-lower alkylsulfinyl, alkylphenylsulfinyl, phenylsulfonyl, phenyl-lower alkylsulfonyl, or alkylphenylsulfonyl; and wherein the bonds characterized by a wavy line are either single or double bonds; or an N-oxide of said compound with the stipulation that, if Y is pyridyl or unsubstituted cycloalkyl, X is imino, and the remaining radicals are as defined, then G is selected from the group comprising lower alkylene, -CH2-O-, -CH2-S-, oxa and thia; or a salt thereof. The compounds inhibit angiogenesis.(FR) La présente invention concerne des composés de formule (I), dans laquelle r vaut 0 à 2, n vaut 0 à 2; m vaut 0 à 4; R1 et R2 (i) représentent dans chaque cas un alkyle inférieur, ou (ii) forment conjointement un pont dans la sous-formule I(*) ou (iii) forment conjointement un pont dans la sous-formule I(**), dans lesquelles un ou deux des chaînons T1, T2, T3 et T4 représentent un azote, et le reste représente dans chaque cas CH; A, B, D, et E représente N ou CH, pas plus de 2 de ces radicaux représentant N; G représente alkylène inférieur, acyloxy- ou hydroxy-alkylène inférieur, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oxa, thia, ou imino; Q représente un méthyle; R représente H ou alkyle inférieur; X représente imino, oxa, ou thia; Y représente aryle, pyridyle, un cycloalkyle (non)substitué; et Z représente amino mono- ou disubstitué, halogène, alkyle, alkyle substitué, hydroxy, hydroxy éthérifié ou estérifié, nitro, cyano, carboxy, carboxy esterifié, alkanoyle, carbamoyle, carbamoyle N-mono- ou N,N-disubstitué, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, phénylthio, phényl-alkylthio inférieur, alkylphénylthio, phénylsulfinyle, phénylalkylsulfinyle inférieur, alkylphénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phényl-alkylsulfonyle inférieur, ou alkylphénylsulfonyle, et dans lesquelles les liaisons caractérisées par une ligne ondulée représentent soit une liaison simple soit une liaison double; ou N-oxide dudit composé étant entendu que, si Y représente pyridyle ou cycloalkyle non substitué, X représente imino, et si les radicaux restant sont tels que définis, G est alors sélectionné dans le groupe comprenant alkylène inférieur -CH2-O-, -CH2-S-, oxa et thia. La présente invention concerne également un sel desdits composés, lesquels inhibent l'angiogenèse.

  本发明涉及公式(I)的化合物，其中r为0至2，n为0至2；m为0至4；R1和R2（i）分别为较低的烷基，或（ii）在亚式(I*)中形成桥梁，或（iii）在亚式(I**)中形成桥梁，其中T1、T2、T3和T4中的一个或两个环成员为氮，其余环成员均为CH；A、B、D和E为N或CH，其中不超过2个基团为N；G为较低的烷基，酰氧基或羟基较低的烷基，-CH2-O-，-CH2-S-，-CH2-NH-，氧杂环、硫杂环或亚氨基；Q为甲基；R为H或较低的烷基；X为亚氨基、氧杂环或硫杂环；Y为芳基、吡啶基或（未）取代的环烷基；Z为单取代或双取代的氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、烷酰基、氨基甲酰、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰、氨基亚甲基、胍基、巯基、磺酰基、苯基硫醇、苯基较低的烷基硫醇、烷基苯基硫醇、苯基磺酰基、苯基较低的烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基，或苯基磺酸基、苯基较低的烷基磺酸基或烷基苯基磺酸基；其中由波浪线表示的键是单键或双键；或该化合物的N-氧化物，如果Y是吡啶基或未取代的环烷基，X为亚氨基，其余基团如定义，则G从包括较低的烷基，-CH2-O-，-CH2-S-，氧杂环和硫杂环的群中选择；或其盐。这些化合物抑制血管生成。
• Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity
  申请人：——

  公开号：US20030191129A1

  公开（公告）日：2003-10-09

  The invention relates to compounds of formula I, 1 wherein r is 0 to 2, n is 0 to 2; m is 0 to 4; R 1 and R 2 (i) are in each case a lower alkyl, or (ii) together form a bridge in subformula I* 2 (I*) or (iii) together form a bridge in subformula I** 3 (I**), wherein one or two of the ring members T 1 , T 2 , T 3 , and T 4 are nitrogen, and the remainder are in each case CH; A, B, D, and E are N or CH, wherein not more than 2 of these radicals are N; G is lower alkylene, acyloxy- or hydroxy-lower alkylene, —CH 2 —O—, —CH 2 —S—, —CH 2 —NH—, oxa, thia, or imino; Q is methyl; R is H or lower alkyl; X is imino, oxa, or thia; Y is aryl, pyridyl, or (un)substituted cycloalkyl; and Z is mono- or disubstited amino, halogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, nitro, cyano, carboxy, esterified carboxy, alkanoyl, carbamoyl, N-mono- or N,N-disubstituted carbamoyl, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, phenylthio, phenyl-lower alkylthio, alkylphenylthio, phenyisulfinyl, phenyl-lower alkylsulfinyl, alkylphenylsulfinyl, phenylsulfonyl, phenyl-lower alkylsulfonyl, or alkylphenylsulfony; and wherein the bonds characterized by a wavy line are either single or double bonds; or an N-oxide of said compound with the stipulation that, if Y is pyridyl or unsubstituted cycloalkyl, X is imino, and the remaining radicals are as defined, then G is selected from the group comprising lower alkylene, —CH 2 —O—, —CH 2 —S—, oxa and thia; or a salt thereof. The compounds inhibit angiogenesis.

  该发明涉及公式I的化合物，其中r为0至2，n为0至2，m为0至4；R1和R2（i）分别为较低的烷基，或（ii）在亚公式I*2（I*）中形成桥，或（iii）在亚公式I**3（I**）中形成桥，其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个为氮，其余的为CH; A、B、D和E为N或CH，其中不超过2个基团为N；G为较低的烷基，酰氧基或羟基较低的烷基，-CH2-O-，-CH2-S-，-CH2-NH-，氧杂环，硫杂环或亚氨基；Q为甲基；R为H或较低的烷基；X为亚氨基，氧杂环或硫杂环；Y为芳基，吡啶基或（未）取代的环烷基；Z为单取代或双取代的氨基，卤素，烷基，取代烷基，羟基，醚化或酯化羟基，硝基，氰基，羧基，酯化羧基，烷酰基，氨基甲酰基，N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰基，氨基甲酰基，胍基，巯基，磺酰基，苯基硫基，烷基苯基硫基，苯基亚磺酰基，苯基烷基亚磺酰基，苯基磺酰基，苯基较低的烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基；其中由波浪线表示的键是单键或双键；或该化合物的N-氧化物，规定如果Y为吡啶基或未取代的环烷基，则X为亚氨基，并且其余基团如定义，则G选自较低的烷基，-CH2-O-，-CH2-S-，氧杂环和硫杂环；或其盐。这些化合物抑制血管生成。
• Pyrido-, pyrimido-, pyridazo- and pyrazo- pyridazines having angiogenesis inhibiting activity
  申请人：Novartis AG

  公开号：US06514974B2

  公开（公告）日：2003-02-04

  The invention relates to compounds of formula I, wherein r is 0 to 2, n is 0 to 2; m is 0 to 4; R1 and R2 (i) are in each case a lower alkyl, or (ii) together form a bridge in subformula I* or (iii) together form a bridge in subformula I** wherein one or two of the ring members T1, T2, T3, and T4 are nitrogen, and the remainder are in each case CH; A, B, D, and E are N or CH, wherein not more than 2 of these radicals are N; G is lower alkylene, acyloxy- or hydroxy-lower alkylene, —CH2—O—, —CH2—S—, —CH2—NH—, oxa, thia, or imino; Q is methyl; R is H or lower alkyl; X is imino, oxa, or thia; Y is aryl, pyridyl, or (un)substituted cycloalkyl; and Z is mono- or disubstited amino, halogen, alkyl, substituted alkyl, hydroxy, etherified or esterified hydroxy, nitro, cyano, carboxy, esterified carboxy, alkanoyl, carbamoyl, N-mono- or N,N-disubstituted carbamoyl, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, phenylthio, phenyl-lower alkylthio, alkylphenylthio, phenylsulfinyl, phenyl-lower alkylsulfinyl, alkylphenylsulfinyl, phenylsulfonyl, phenyl-lower alkylsulfonyl, or alkylphenylsulfony; and wherein the bonds characterized by a wavy line are either single or double bonds; or an N-oxide of said compound with the stipulation that, if Y is pyridyl or unsubstituted cycloalkyl, X is imino, and the remaining radicals are as defined, then G is selected from the group comprising lower alkylene, —CH2—O—, —CH2—S—, oxa and thia; or a salt thereof. The compounds inhibit angiogenesis.

  本发明涉及式I的化合物，其中r为0至2，n为0至2；m为0至4；R1和R2（i）分别为较低的烷基，或（ii）在子式I*中形成桥，或（iii）在子式I**中形成桥，其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个为氮，其余的都是CH；A、B、D和E为N或CH，其中不超过2个基团为N；G为较低的烷基，酰氧基或羟基较低的烷基，-CH2-O-，-CH2-S-，-CH2-NH-，氧杂环、硫杂环或亚胺基；Q为甲基；R为H或较低的烷基；X为亚胺基、氧杂环或硫杂环；Y为芳基、吡啶基或（未）取代的环烷基；Z为单取代或双取代的氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、脂肪酰基、氨基甲酰、N-单取代或N，N-双取代的氨基甲酰、氨基甲酸酰、胍基、硫脲基、苯硫醇基、苯基较低烷基硫醇基、烷基苯基硫醇基、苯基亚磺酸基、苯基较低烷基亚磺酸基、烷基苯基亚磺酸基、苯基磺酰基、苯基较低烷基磺酰基或烷基苯基磺酰基；其中由波浪线标识的键要么是单键，要么是双键；或该化合物的N-氧化物，条件是，如果Y为吡啶基或未取代的环烷基，X为亚胺基，并且其余基团如定义的那样，则G从包括较低的烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、氧杂环和硫杂环的群中选择；或其盐。该化合物抑制血管生成。
• Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
  申请人：Dumas Jacques P.

  公开号：US06903101B1

  公开（公告）日：2005-06-07

  Substituted and Fused pyridazines having angiogenesis inhibiting activity and the generalized structural formula wherein the ring containing A, B, D, E, and L is a nitrogen-containing heterocycle; groups X and Y may be any of a variety of defined linking units; R 1 and R 2 may be defined independent substituents or together may be a ring-defining bridge; ring J may be an aryl, pyridyl, or cycloalkyl group; and G groups may be any of a variety of defined substituents. Pharmaceutical compositions containing these materials, and methods of treating a mammal having a condition characterized by abnormal angiogenesis or hyperpermiability processes using these materials are also disclosed.

  具有抑制血管生成活性的取代和融合吡啶并，其通用结构式如下，其中包含A、B、D、E和L的环是含氮杂环； X和Y可以是各种定义的连接单元之一； R1和R2可以是独立定义的取代基，或者一起可以是定义环的桥；环J可以是芳香族、吡啶基或环烷基； G基团可以是各种定义的取代基。还公开了含有这些材料的制药组合物，以及使用这些材料治疗具有异常血管生成或高通透性过程特征的哺乳动物的方法。