quinuclidine-3-carboxyhydrazide | 114725-06-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: quinuclidine-3-carboxyhydrazide
• 英文别名: 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid hydrazide；Quinuclidine-3-carbohydrazide；1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carbohydrazide
• CAS: 114725-06-3
• 化学式: C₈H₁₅N₃O
• mdl: MFCD03008952
• 分子量: 169.227
• InChiKey: JXKIYTWJAZONAT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.875
• 拓扑面积：
  58.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  quinuclidine-3-carboxyhydrazide 、 原乙酸三乙酯 反应 4.0h， 以72%的产率得到3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)quinuclidine
  参考文献：
  名称：

  比较氮杂双环酯和恶二唑作为毒蕈碱受体的配体。

  摘要：

  与阿尔茨海默氏型痴呆症相关的认知缺陷与疾病中胆碱能功能的丧失之间的联系为检查毒蕈碱激动剂作为潜在治疗剂提供了基础。本文描述了新型的氮杂双环甲酯作为毒蕈碱受体配体的设计和合成。用3-甲基-1,2,4-恶二唑环取代甲酯可产生有效的代谢更稳定的毒蕈碱激动剂，能够穿透中枢神经系统。这些化合物相对于相应的甲酯通常显示出改善的亲和力。3-甲基1,2,4-恶二唑7b的亲和力是乙酰胆碱的4倍。关于氮杂双环的大小和几何形状以及杂芳族环的电子性质，讨论了受体亲和力。

  DOI：

  10.1021/jm00113a009
• 作为产物：
  描述：

  3-奎宁环酮 在 盐酸 、 乙醇 、 potassium tert-butylate 、 一水合肼 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 quinuclidine-3-carboxyhydrazide
  参考文献：
  名称：

  比较氮杂双环酯和恶二唑作为毒蕈碱受体的配体。

  摘要：

  与阿尔茨海默氏型痴呆症相关的认知缺陷与疾病中胆碱能功能的丧失之间的联系为检查毒蕈碱激动剂作为潜在治疗剂提供了基础。本文描述了新型的氮杂双环甲酯作为毒蕈碱受体配体的设计和合成。用3-甲基-1,2,4-恶二唑环取代甲酯可产生有效的代谢更稳定的毒蕈碱激动剂，能够穿透中枢神经系统。这些化合物相对于相应的甲酯通常显示出改善的亲和力。3-甲基1,2,4-恶二唑7b的亲和力是乙酰胆碱的4倍。关于氮杂双环的大小和几何形状以及杂芳族环的电子性质，讨论了受体亲和力。

  DOI：

  10.1021/jm00113a009

文献信息

• Discovery and Preclinical Characterization of Usmarapride (SUVN-D4010): A Potent, Selective 5-HT₄Receptor Partial Agonist for the Treatment of Cognitive Deficits Associated with Alzheimer’s Disease
  作者：Ramakrishna Nirogi、Abdul Rasheed Mohammed、Anil Karbhari Shinde、Shankar Reddy Gagginapally、Durga Malleshwari Kancharla、Srinivasa Rao Ravella、Narsimha Bogaraju、Vanaja Reddy Middekadi、Ramkumar Subramanian、Raghava Choudary Palacharla、Vijay Benade、Nageswararao Muddana、Renny Abraham、Rajesh Babu Medapati、Jagadeesh Babu Thentu、Venkat Reddy Mekala、Surendra Petlu、Bujji Babu Lingavarapu、Sivasekhar Yarra、Narendra Kagita、Vinod Kumar Goyal、Santosh Kumar Pandey、Venkat Jasti

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00703

  日期：2021.8.12

  A series of oxadiazole derivatives were synthesized and evaluated as 5-hydroxytryptamine-4 receptor (5-HT4R) partial agonists for the treatment of cognitive deficits associated with Alzheimer’s disease. Starting from a reported 5-HT4R antagonist, a systematic structure–activity relationship was conducted, which led to the discovery of potent and selective 5-HT4R partial agonist 1-isopropyl-3-5-[1-(3-methoxypropyl)

  合成并评估了一系列恶二唑衍生物作为 5-羟色胺-4 受体 (5-HT 4 R) 部分激动剂，用于治疗与阿尔茨海默病相关的认知缺陷。从报道的 5-HT 4 R 拮抗剂开始，进行了系统的构效关系，从而发现了有效和选择性的 5-HT 4 R 部分激动剂 1-异丙基-3-5-[1-(3 -甲氧基丙基）哌啶-4-基]-[1,3,4]恶二唑-2-基}-1H-吲唑草酸盐（Usmarapride，12l）。它在认知模型中表现出平衡的理化-药代动力学特性，具有强大的非临床功效。它还显示出改善疾病的潜力，因为它增加了神经保护性可溶性淀粉样前体蛋白 α 水平，以及剂量依赖性靶标参与和功效与口服暴露的相关性。1 期临床研究已完成，预计有效浓度已达到，没有任何重大安全问题。实现长期安全性研究的第 2 阶段已经完成，无需担心进一步开发。
• Novel quinuclidine-based ligands for the muscarinic cholinergic receptor
  作者：John Saunders、Mark Cassidy、Stephen B. Freedman、Elizabeth A. Harley、Leslie L. Iversen、Clare Kneen、Angus M. MacLeod、Kevin J. Merchant、Roger J. Snow、Raymond Baker

  DOI：10.1021/jm00166a008

  日期：1990.4

  been discovered that an oxadiazole ring and related heterocycles can function as bioisosteric replacements for the ester moiety found in several known muscarinic ligands. Within this series there exist compounds which span the efficacy range from high-efficacy agonist through partial agonists to antagonists with affinity comparable or superior to that of classical quaternary ammonium ligands. Consistent

  最近对阿尔茨海默氏病患者的临床研究表明，只有对毒蕈碱样皮质受体表现出高功效的药物才能产生令人鼓舞的结果。本文介绍了新型奎宁环胺基毒蕈碱激动剂的设计，合成和生化特性，这些激动剂可以轻松渗透到中枢神经系统中，并且能够在皮质部位发挥高效作用。通过使用能够测量受体亲和力并预测皮质功效的生化测定法，已发现恶二唑环和相关的杂环可以作为在几种已知毒蕈碱配体中发现的酯部分的生物立体替代物。在这一系列化合物中，存在的化合物的功效范围从高效激动剂到部分激动剂，再到具有与传统季铵配体相当或更高亲和力的拮抗剂。与最近的分子生物学研究一致，结构活性趋势是根据激动剂和拮抗剂的独立结合位点来解释的，其中H-键相互作用表征激动剂行为，而亲脂性结合表征拮抗剂行为。因此，氨基恶二唑部分具有针对激动剂分布进行优化的结构特征。根据激动剂和拮抗剂的单独结合位点来解释结构活性趋势，其中H-键相互作用表征激动剂行为，而亲脂性结合表征拮
• Heterocyclo-substituted azabicyclo muscannic agonists
  申请人：Beecham Group P.L.C.

  公开号：US04968691A1

  公开（公告）日：1990-11-06

  A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: ##STR1## in which X represents a group ##STR2## in which p represents an integer of 2 to 4; r represents an integer of 1 or 2; s represents 0 or 1; and A represents a 3-membered divalent residue completing a 5-membered aromatic ring and comprises one or two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, any amino nitrogen optionally substituted by a C.sub.1-4 alkyl group, and when (p,r,s) is (2,2,0) or (2,2,1) any A comprising 2 heteroatoms is optionally C-substituted by a methyl group, and when (p,r,s) is (2,1,0), (2,1,1) or (3,1,0) any A comprising 2 heteroatoms is optionally C-substituted by C.sub.1-2 alkyl and any A comprising one heteroatom is optionally C-substituted by a methyl group, and wherein compounds of formula (I) having two asymetric centers have the stereo-chemical configuration in which the group X and the (CH.sub.2).sub.r bridge are on the same side of the plane of the molecule which contains both bridgehead atoms and the ring carbon atom bonded to the group X. The compounds of the present invention enhance acetylcholine function via an action at muscarinic receptors within the central nervous system and are therefore of potential use in the treatment and/or prophylaxis of dementia in mammals.

  公式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：##STR1##其中X表示一个基团##STR2##其中p表示2到4的整数；r表示1或2的整数；s表示0或1；A表示一个3-成员二价残基，完成一个5-成员芳香环并包括从氧、氮和硫中选择的一个或两个杂原子，任何氨基氮可选择地被C.sub.1-4烷基取代，当（p，r，s）为（2，2，0）或（2，2，1）时，任何包含2个杂原子的A可选择地被甲基基团取代，当（p，r，s）为（2，1，0），（2，1，1）或（3，1，0）时，任何包含2个杂原子的A可选择地被C.sub.1-2烷基取代，任何包含一个杂原子的A可选择地被甲基基团取代，以及具有两个不对称中心的公式（I）的化合物具有在包含两个桥头原子和与基团X键合的环碳原子的分子平面的同一侧上的立体化学构型，该化合物通过在中枢神经系统内作用于毒蕈碱受体来增强乙酰胆碱功能，因此可能用于哺乳动物的痴呆症的治疗和/或预防。
• Novel bridged bicyclic N-heterocycles
  申请人：BEECHAM GROUP PLC

  公开号：EP0261763A1

  公开（公告）日：1988-03-30

  A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: in which X represents a group in which p represents an integer of 2 to 4; r represents an integer of 1 or 2; s represents 0 or 1; and A represents a 3-membered divalent residue completing a 5-membered aromatic ring and comprises one or two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, any amino nitrogen optionally substituted by a C 1-4 alkyl group, and when (p,r,s) is (2,2,0) or (2,2,1) any A comprising 2 heteroatoms is optionally C-substituted by a methyl group, and when (p,r,s) is (2,1,0), (2,1,1) or (3,1,0) any A comprising 2 heteroatoms is optionally C-substituted by C 1-2 alkyl and any A comprising one heteroatom is optionally C-substituted by a methyl group, and wherein compounds of formula (I) having two assymetric centres have the stereo-chemical configuration in which the group X and the (CH₂) r bridge are on the same side of the plane of the molecule which contains both bridgehead atoms and the ring carbon atom bonded to the group X.

  式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐： 其中 X 代表一个基团 其中 p 代表 2 至 4 的整数；r 代表 1 或 2 的整数；s 代表 0 或 1；以及 A 代表完成 5 元芳香环的 3 元二价残基，包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子、当（p,r,s）为（2,2,0）或（2,2,1）时，包含 2 个杂原子的任何 A 可选择被一个甲基取代，当（p,r,s）为（2,1,0）、（2,1,1）或（3,1、0）时，包含 2 个杂原子的任何 A 可任选由 C 1-2 烷基取代，包含 1 个杂原子的任何 A 可任选由甲基取代，其中具有两个同义中心的式 (I) 化合物具有立体化学构型，其中基团 X 和 (CH₂) r 桥位于分子平面的同一侧，分子平面包含桥头原子和与基团 X 键合的环碳原子。
• Oxadiazoles useful in the treatment of senile dementia
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LTD.

  公开号：EP0239309B1

  公开（公告）日：1994-01-12