2-(pivaloylamino)-6-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo<2,3-d>pyrimidine | 172287-76-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: 2-(pivaloylamino)-6-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo<2,3-d>pyrimidine
• 英文别名: N-(4,7-Dihydro-6-methyl-4-oxo-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide；2,2-dimethyl-N-(6-methyl-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanamide
• CAS: 172287-76-2
• 化学式: C₁₂H₁₆N₄O₂
• 分子量: 248.285
• InChiKey: VBPUOGLXUYDTML-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  86.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(pivaloylamino)-6-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo<2,3-d>pyrimidine 在 sodium hydroxide 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 59.25h， 生成 N-<2-amino-4-oxo-6-methyl<(pyrrolo<2,3-d>pyrimidin-5-yl)aminomethylene>benzoyl>-L-glutamic acid
  参考文献：
  名称：

  胸苷合酶经典和非经典的2-氨基-4-氧代-6-甲基-5-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶抗叶酸抑制剂的合成。

  摘要：

  将化合物2-5设计为潜在的胸苷酸合酶（TS）的抗叶酸非多聚谷氨酸抑制剂。这些类似物在结构上与2-氨基-4-氧代-5-取代的喹唑啉和2-氨基-4-氧代5-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶有关，它们对TS表现出优异的抑制作用，并且对于喹唑啉作为临床上有用的抗肿瘤药物具有重大前景。通过在新戊酰基保护的5-二甲基氨基甲基取代的6-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶7上的适当的胺交换反应，合成了化合物2-4，而后者又是从吡咯烷基化的6-甲基吡咯并[3]的曼尼希反应中获得的。 2，2，3-d]嘧啶6.在胺交换反应缓慢的情况下，用甲基碘将曼尼希碱季铵化，从而提供了更快的交换反应，并提高了收率。对于化合物5 4-巯基吡啶用作亲核试剂并与7反应。类似物2-4抑制干酪乳杆菌（lc）TS和重组人（h）TS，IC50在10（-4）至10（-5）M范围内。化合物5在26和25 microM分别抑制lcTS和hTS 20％。

  DOI：

  10.1021/jm980586o
• 作为产物：
  描述：

  三甲基乙酸酐 、 3-氨基-8-甲基-2,4,9-噻唑双环[4.3.0]壬烷-3,7,10-三烯-5-酮 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 以43%的产率得到2-(pivaloylamino)-6-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo<2,3-d>pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  2-氨基-4-氧代-5-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶是胸苷酸合酶的非经典抗叶酸抑制剂。

  摘要：

  合成了六个新型的2-氨基-4-氧代-5-[（取代的苯基）硫烷基]吡咯并[2,3-d]嘧啶7-12，作为胸苷酸合酶（TS）的潜在抑制剂以及作为抗肿瘤和/或抗菌剂。类似物含有在硫上带有苯基，4'-氯苯基，3'，4'-二氯苯基，4'-硝基苯基，3'，4'-二甲氧基苯基和2'-萘基的5-硫基取代基，并被合成从关键中间体2-（新戊酰氨基）-4-氧代-6-甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶中除去17。通过碘加成的氧化加成反应，将适当取代的芳基硫醇附加到17的5-位上，乙醇和水的条件下，也会导致2-氨基的脱保护。对化合物进行了抗人，干酪乳杆菌，大肠杆菌，粪链球菌，以及卡氏肺囊虫（pc）TS和人类，大鼠肝脏（rl），pc和弓形虫（tg）DHFR。在侧链（9和10）中带有3'，4'-二氯和4'-硝基取代基的非经典类似物比N- [4- [N-[（2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基）甲基] -N-丙-2-炔基氨基]苯甲酰基]

  DOI：

  10.1021/jm960097t

文献信息

• Discovery of AS-1763: A Potent, Selective, Noncovalent, and Orally Available Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase
  作者：Wataru Kawahata、Tokiko Asami、Takao Kiyoi、Takayuki Irie、Shigeki Kashimoto、Hatsuo Furuichi、Masaaki Sawa

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01279

  日期：2021.10.14

  Although Bruton’s tyrosine kinase (BTK) has been recognized as a validated drug target for the treatment of B-cell malignances, the emergence of clinical resistance to the first-generation covalent BTK inhibitors is becoming a serious concern. As a part of our effort to develop noncovalent BTK inhibitors, a series of novel pyrrolopyrimidines was identified as noncovalent inhibitors of both the wild-type

  尽管 Bruton 的酪氨酸激酶 (BTK) 已被公认为治疗 B 细胞恶性肿瘤的有效药物靶点，但对第一代共价 BTK 抑制剂的临床耐药性的出现正成为一个严重的问题。作为我们开发非共价 BTK 抑制剂的一部分，一系列新型吡咯并嘧啶被鉴定为野生型和 C481S 突变型 BTK 的非共价抑制剂。随后的先导优化导致鉴定出一种可口服、有效且选择性的 BTK 抑制剂13f (AS-1763) 作为下一代非共价 BTK 抑制剂。凭借在体内肿瘤异种移植模型中的显着疗效，AS-1763 已进入 1 期临床试验。
• 5-Arylthio Substituted 2-Amino-4-oxo-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Antifolates as Thymidylate Synthase Inhibitors and Antitumor Agents
  作者：Aleem Gangjee、Rajesh Devraj、John J. McGuire、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1021/jm00022a015

  日期：1995.10

  4-mercaptobenzoate or 4-mercaptopyridine to 2-(pivaloylamino)-6-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midine (17) in the presence of iodine. For the synthesis of 5 the ester obtained from the reaction was deprotected and coupled with diethyl L-glutamate followed by saponification. Compound 5 was a potent inhibitor of human and bacterial TS with IC50 values of 42 and 21 nM, respectively. Compound 6 was

  胸苷酸合酶（TS）的经典抗叶酸抑制剂通常需要减少的叶酸摄取系统，以发挥其抗肿瘤作用。另外，这些类似物通过叶酰聚-γ-谷氨酸合成酶（FPGS）被聚谷氨酰化，这防止了类似物从细胞中流出，并通常增加了它们对TS的抑制能力。叶酸吸收系统和FPGS的功能受损是这种抗叶酸药物耐药的潜在原因。我们设计并合成了经典的6-5环稠合类似物N- [4-[（2-氨基-6-甲基-3,4-二氢-4-氧代-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶- （5-基）硫代]-苯甲酰基] -L-谷氨酸（5）和非经典的6-5环稠合类似物2-氨基-6-甲基-5-（吡啶-4-基硫代）-3,4-二氢作为TS抑制剂和抗肿瘤剂的-4-oxo-7H-pyrrolo [2,3- d]嘧啶（6）。类似物5和6的合成是通过将4-巯基苯甲酸乙酯或4-巯基吡啶的钠盐氧化加成至2-（新戊酰氨基）-6-甲基-3,4-二氢-4-氧代-7H-吡咯烷酮而实现的[2,3-d]
• Synthesis of Classical and a Nonclassical 2-Amino-4-oxo-6-methyl-5-substituted Pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidine Antifolate Inhibitors of Thymidylate Synthase
  作者：Aleem Gangjee、Farahnaz Mavandadi、Roy L. Kisliuk、Sherry F. Queener

  DOI：10.1021/jm980586o

  日期：1999.6.1

  Compounds 2-5 were designed as potential antifolate nonpolyglutamatable inhibitors of thymidylate synthase (TS). These analogues are structurally related to 2-amino-4-oxo-5-substituted quinazolines and 2-amino-4-oxo-5-substituted pyrrolo[2, 3-d]pyrimidines which have shown excellent inhibition of TS and, for the quinazoline, significant promise as clinically useful antitumor agents. Compounds 2-4 were

  将化合物2-5设计为潜在的胸苷酸合酶（TS）的抗叶酸非多聚谷氨酸抑制剂。这些类似物在结构上与2-氨基-4-氧代-5-取代的喹唑啉和2-氨基-4-氧代5-取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶有关，它们对TS表现出优异的抑制作用，并且对于喹唑啉作为临床上有用的抗肿瘤药物具有重大前景。通过在新戊酰基保护的5-二甲基氨基甲基取代的6-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶7上的适当的胺交换反应，合成了化合物2-4，而后者又是从吡咯烷基化的6-甲基吡咯并[3]的曼尼希反应中获得的。 2，2，3-d]嘧啶6.在胺交换反应缓慢的情况下，用甲基碘将曼尼希碱季铵化，从而提供了更快的交换反应，并提高了收率。对于化合物5 4-巯基吡啶用作亲核试剂并与7反应。类似物2-4抑制干酪乳杆菌（lc）TS和重组人（h）TS，IC50在10（-4）至10（-5）M范围内。化合物5在26和25 microM分别抑制lcTS和hTS 20％。
• 2-Amino-4-oxo-5-substituted-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidines as Nonclassical Antifolate Inhibitors of Thymidylate Synthase^1a,b
  作者：Aleem Gangjee、Farahnaz Mavandadi、Roy L. Kisliuk、John J. McGuire、Sherry F. Queener

  DOI：10.1021/jm960097t

  日期：1996.1.1

  Six novel 2-amino-4-oxo-5-[(substituted phenyl)sulfanyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidines 7-12 were synthesized as potential inhibitors of thymidylate synthase (TS) and as antitumor and/or antibacterial agents. The analogues contain a 5-thio substituent with a phenyl, 4'-chlorophenyl, 3',4'-dichlorophenyl, 4'-nitrophenyl, 3',4'-dimethoxyphenyl, and 2'-naphthyl on the sulfur, and were synthesized from the key

  合成了六个新型的2-氨基-4-氧代-5-[（取代的苯基）硫烷基]吡咯并[2,3-d]嘧啶7-12，作为胸苷酸合酶（TS）的潜在抑制剂以及作为抗肿瘤和/或抗菌剂。类似物含有在硫上带有苯基，4'-氯苯基，3'，4'-二氯苯基，4'-硝基苯基，3'，4'-二甲氧基苯基和2'-萘基的5-硫基取代基，并被合成从关键中间体2-（新戊酰氨基）-4-氧代-6-甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶中除去17。通过碘加成的氧化加成反应，将适当取代的芳基硫醇附加到17的5-位上，乙醇和水的条件下，也会导致2-氨基的脱保护。对化合物进行了抗人，干酪乳杆菌，大肠杆菌，粪链球菌，以及卡氏肺囊虫（pc）TS和人类，大鼠肝脏（rl），pc和弓形虫（tg）DHFR。在侧链（9和10）中带有3'，4'-二氯和4'-硝基取代基的非经典类似物比N- [4- [N-[（2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基）甲基] -N-丙-2-炔基氨基]苯甲酰基]