6-fluoro-4-(phenylamino)pyrido<3,4-d>pyrimidine | 194024-36-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 6-fluoro-4-(phenylamino)pyrido<3,4-d>pyrimidine
• 英文别名: 6-Fluoro-4-(phenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidine；Leplvunjcidpag-uhfffaoysa-；6-fluoro-N-phenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-amine
• CAS: 194024-36-7
• 化学式: C₁₃H₉FN₄
• 分子量: 240.24
• InChiKey: LEPLVUNJCIDPAG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲胺 、 6-fluoro-4-(phenylamino)pyrido<3,4-d>pyrimidine 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 以81%的产率得到6-(Methylamino)-4-(phenylamino)pyrido[3,4-d]-pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  酪氨酸激酶抑制剂。10.异构体4-[（（3-溴苯基）氨基]吡啶并[d]-嘧啶是表皮生长因子受体的酪氨酸激酶功能的有效ATP结合位点抑制剂。

  摘要：

  在发现4-[（3-溴苯基）氨基]-喹唑啉具有极高的抑制表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶活性的能力（例如3，IC50为0.029 nM）之后，合成并评估了在6或7位带有供电子基团的相关吡啶并[d]嘧啶。通过亲核取代相应的6-和7-氟类似物来制备化合物。尽管所有系列成员均显示出对分离的EGFR的有效抑制活性，但不同的异构吡啶并[d]嘧啶与母体喹唑啉之间存在重要差异。总的来说，[3,4-d]和[4,3-d]系列是最有效的，其次是[3,2-d]化合物，[2,3-d]类似物的活性最低。在母体喹唑啉系列中，向6-或7-NH2取代基（即NHMe和NMe2基团）中增加空间位阻会显着降低效能，而在[3,2-d]系列中则没有这种趋势。此外，在7-取代的吡啶并[4,3-d]-和6-取代的吡啶并[3,4-d]嘧啶系列中，并且在有限的程度上在7-取代的吡啶并[2,3-d]系列中，这样的取代作用显着提高了效力，其程度为7-（甲基氨基）吡啶并[4

  DOI：

  10.1021/jm9508651
• 作为产物：
  描述：

  6-氟吡啶并[3.4-D]嘧啶-4-酚 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 1.08h， 生成 6-fluoro-4-(phenylamino)pyrido<3,4-d>pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  酪氨酸激酶抑制剂。10.异构体4-[（（3-溴苯基）氨基]吡啶并[d]-嘧啶是表皮生长因子受体的酪氨酸激酶功能的有效ATP结合位点抑制剂。

  摘要：

  在发现4-[（3-溴苯基）氨基]-喹唑啉具有极高的抑制表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶活性的能力（例如3，IC50为0.029 nM）之后，合成并评估了在6或7位带有供电子基团的相关吡啶并[d]嘧啶。通过亲核取代相应的6-和7-氟类似物来制备化合物。尽管所有系列成员均显示出对分离的EGFR的有效抑制活性，但不同的异构吡啶并[d]嘧啶与母体喹唑啉之间存在重要差异。总的来说，[3,4-d]和[4,3-d]系列是最有效的，其次是[3,2-d]化合物，[2,3-d]类似物的活性最低。在母体喹唑啉系列中，向6-或7-NH2取代基（即NHMe和NMe2基团）中增加空间位阻会显着降低效能，而在[3,2-d]系列中则没有这种趋势。此外，在7-取代的吡啶并[4,3-d]-和6-取代的吡啶并[3,4-d]嘧啶系列中，并且在有限的程度上在7-取代的吡啶并[2,3-d]系列中，这样的取代作用显着提高了效力，其程度为7-（甲基氨基）吡啶并[4

  DOI：

  10.1021/jm9508651

文献信息

• KINASE INHIBITORS, PRODRUG FORMS THEREOF AND THEIR USE IN THERAPY
  申请人：Smaill Jeffrey Bruce

  公开号：US20120202832A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  The invention provides kinase inhibitors of Formula I: wherein either: (1) R 1 is H, and (a) R 2 is (3-chlorobenzyl)oxy- and R 3 is chloro; (b) R 2 and R 3 , together with the carbon atoms to which they are attached, form 1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrazole; (c) R 2 is 2-pyridinylmethoxy and R 3 is chloro; (d) R 2 and R 3 are both chloro; (e) R 2 is chloro and R 1 is bromo; (f) R 2 and R 3 are both bromo; (g) R 2 is fluoro and R 3 is ethynyl; (h) R 2 is chloro and R 3 is ethynyl; (i) R 2 is bromo and R 3 is ethynyl; (j) other than when R 1 is in the 3-position in combination with R 3 , in the 4-position, R 2 is bromo and R 3 is fluoro; (k) R 2 is 2-pyridinylmethoxy and R 3 is fluoro; or (l) R 2 is 2-pyridinylmethoxy and R 1 is bromo; or (2) at least one of R 1 , R 2 and R 3 is selected from benzyloxy, 3-chlorobenzyloxy and 2-pyridinylmethoxy and when at least one of R 1 , R 2 and R 3 is not benzyloxy, 3-chlorobenzyloxy or 2-pyridinylmethoxy, each of the others is independently selected from H, halogen, and C 2 -C 4 alkynyl, with the proviso that when one of R 1 , R 2 and R 3 is benzyloxy or 2-pyridinylmethoxy, the other two of R 1 , R 2 and R 3 are not H; or (3) two of R 1 , R 2 and R 3 , together with the carbon atoms to which they are attached, form 1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrazole; and the other is selected from H, halogen and C 2 -C 4 alkynyl. Also provided are reductive prodrugs, comprising a kinase inhibitor as defined above and a reductive trigger linked directly or indirectly to a nitrogen of the kinase inhibitor. Further provided are pharmaceutical compositions, comprising the kinase inhibitors or the prodrugs, and the use of such compositions in therapy, in particular for treating cancer.

  本发明提供了式I的激酶抑制剂：其中：(1) R1为H，且(a) R2为(3-氯苯基)氧基，R3为氯；(b) R2和R3与它们连接的碳原子一起形成1-(3-氟苯基)-1H-吡唑；(c) R2为2-吡啶甲氧基，R3为氯；(d) R2和R3均为氯；(e) R2为氯，R1为溴；(f) R2和R3均为溴；(g) R2为氟，R3为乙炔基；(h) R2为氯，R3为乙炔基；(i) R2为溴，R3为乙炔基；(j) 当R1与R3组合时，R1在3位，R2在4位，R2为溴，R3为氟，除外；(k) R2为2-吡啶甲氧基，R3为氟；或(l) R2为2-吡啶甲氧基，R1为溴；或(2) R1、R2和R3中至少有一个选择自苄氧基、3-氯苯甲氧基和2-吡啶甲氧基，当R1、R2和R3中至少有一个不是苄氧基、3-氯苯甲氧基或2-吡啶甲氧基时，其他每个基团独立选择自H、卤素和C2-C4炔基，但当R1、R2和R3中有一个为苄氧基或2-吡啶甲氧基时，另外两个基团不为H；或(3) R1、R2和R3中的两个与它们连接的碳原子一起形成1-(3-氟苯基)-1H-吡唑；另外一个基团选择自H、卤素和C2-C4炔基。还提供了还原前药，包括定义如上的激酶抑制剂和直接或间接连接到激酶抑制剂的氮上的还原触发剂。还提供了制药组合物，包括激酶抑制剂或前药，以及在治疗中使用这种组合物，特别是用于治疗癌症。
• US6313292B1
  申请人：——

  公开号：US6313292B1

  公开（公告）日：2001-11-06
• US9101632B2
  申请人：——

  公开号：US9101632B2

  公开（公告）日：2015-08-11
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARING 4,6-DISUBSTITUTED PYRIDO[3,4-d]PYRIMIDINES<br/>[FR] PROCEDE AMELIORE DE PREPARATION DE PYRIDO[3,4-d]PYRIMIDINES DISUBSTITUEES EN 4 ET 6
  申请人：WARNER-LAMBERT COMPANY

  公开号：WO1997026259A1

  公开（公告）日：1997-07-24

  (EN) An improved process for the preparation of 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]pyrimidines is described where 5-amino-2-fluoropyridine is converted in seven operations to the desired products, as well as other valuable intermediates used in the process.(FR) La présente invention concerne un procédé amélioré de préparation de pyrido[3,4-d]pyrimidines disubstituées en 4 et 6. Ce procédé consiste en l'obtention des produits désirés par conversion de la 5-amino-2-fluoropyridine en sept opérations. L'invention concerne également d'autres intermédiaires intéressants intervenant dans le processus.
• Tyrosine Kinase Inhibitors. 10. Isomeric 4-[(3-Bromophenyl)amino]pyrido[<i>d</i>]- pyrimidines Are Potent ATP Binding Site Inhibitors of the Tyrosine Kinase Function of the Epidermal Growth Factor Receptor
  作者：Gordon W. Rewcastle、Brian D. Palmer、Andrew M. Thompson、Alexander J. Bridges、Donna R. Cody、Hairong Zhou、David W. Fry、Amy McMichael、William A. Denny

  DOI：10.1021/jm9508651

  日期：1996.1.1

  Following the discovery of the very high inhibitory ability of the 4-[(3-bromophenyl)amino]-quinazolines against the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor (EGFR) (e.g., 3, IC50 0.029 nM), four series of related pyrido[d]pyrimidines bearing electron-donating groups at the 6- or 7-positions have been synthesized and evaluated. The compounds were prepared by nucleophilic substitution

  在发现4-[（3-溴苯基）氨基]-喹唑啉具有极高的抑制表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶活性的能力（例如3，IC50为0.029 nM）之后，合成并评估了在6或7位带有供电子基团的相关吡啶并[d]嘧啶。通过亲核取代相应的6-和7-氟类似物来制备化合物。尽管所有系列成员均显示出对分离的EGFR的有效抑制活性，但不同的异构吡啶并[d]嘧啶与母体喹唑啉之间存在重要差异。总的来说，[3,4-d]和[4,3-d]系列是最有效的，其次是[3,2-d]化合物，[2,3-d]类似物的活性最低。在母体喹唑啉系列中，向6-或7-NH2取代基（即NHMe和NMe2基团）中增加空间位阻会显着降低效能，而在[3,2-d]系列中则没有这种趋势。此外，在7-取代的吡啶并[4,3-d]-和6-取代的吡啶并[3,4-d]嘧啶系列中，并且在有限的程度上在7-取代的吡啶并[2,3-d]系列中，这样的取代作用显着提高了效力，其程度为7-（甲基氨基）吡啶并[4

表征谱图