1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinone-3-yl)-3-[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propane | 70111-67-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinone-3-yl)-3-[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propane
• 英文别名: 3-[3-[benzyl-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-one
• CAS: 70111-67-0
• 化学式: C₃₀H₃₅N₃O₅
• 分子量: 517.625
• InChiKey: PYCLPDXAYLASPQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  72.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  、 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinone-3-yl)-3-[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propane 、 氢气 、 chloroform methanol 在 钯 作用下， 生成 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinone-3-yl)-3-[N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propane-hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Phenylalkylamino-alkyl derivatives of quinazolinone and phthalazinone

  摘要：

  本发明涉及一种新型的N-(苯基烷基氨基烷基)-取代的喹唑啉酮和邻苯二甲酰亚胺酮以及其无毒、药理学上可接受的酸加成盐，以及制备这些化合物的各种方法。这些化合物及其盐可用作心率降低剂和轻度降压剂。其中，A为##STR2##，其中R.sub.1为1至3个碳原子的氢或烷基；R.sub.2为1至3个碳原子的烷氧基；R.sub.3为1至3个碳原子的烷氧基或与R.sub.2一起，为亚甲二氧基或乙二氧基；R.sub.4为氢、1至3个碳原子的烷基或苄基；R.sub.5为氢或1至3个碳原子的烷基；R.sub.6为氢或1至3个碳原子的烷氧基；R.sub.7为1至3个碳原子的烷氧基或与R.sub.6一起，为亚甲二氧基或乙二氧基；N为2或3。其中，优选的亚属包括式I的化合物，其中R.sub.1和R.sub.5分别为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R.sub.4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基；R.sub.2、R.sub.3和R.sub.7分别为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；R.sub.6为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；R.sub.2和R.sub.3一起为亚甲二氧基或乙二氧基；R.sub.6和R.sub.7一起为亚甲二氧基或乙二氧基；N为2或3；以及其无毒、药理学上可接受的酸加成盐。其中，特别优选的亚属包括式I的化合物，其中R.sub.2和R.sub.3分别为6-和7-位甲氧基，或一起为亚甲二氧基或乙二氧基；R.sub.4为氢或甲基；R.sub.5为氢；R.sub.6为3-位氢或甲氧基；R.sub.7为4-位甲氧基或与R.sub.6一起，为亚甲二氧基或乙二氧基；N为2或3；以及其无毒、药理学上可接受的酸加成盐。式I所包含的化合物可通过以下方法制备：方法A通过将式II的化合物（其中R.sub.2、R.sub.3、A和n的含义与式I中相同，Z为离去基团，例如氯、溴、碘、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基）与式III的苯基烷胺反应（其中R.sub.4、R.sub.5、R.sub.6和R.sub.7的含义与式I中相同），在惰性溶剂（例如醚、四氢呋喃、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯或苯）中进行，根据取代基Z的反应性，在-50至+250℃的温度下进行，但最好在所使用的特定溶剂的沸点下进行。碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐（特别是碳酸钾）或三级有机碱（尤其是三乙胺或吡啶）的存在，或反应加速剂（例如碘化钾）是有优势的。方法B通过将式IV的化合物（其中A、R.sub.2和R.sub.3的含义与式I中相同）与式II的苯基烷胺反应（其中R.sub.4、R.sub.5、R.sub.6和n的含义与式I中相同，Z的含义与式II中相同），在惰性溶剂（例如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或氯苯）中进行，在0至150℃的温度下进行，但最好在所使用的特定溶剂的沸点下进行，根据取代基Z的反应性。碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐（特别是碳酸钾）、碱金属酰胺或三级有机碱（尤其是三乙胺或吡啶）的存在，或反应加速剂（例如碘化钾）是有优势的。方法C通过将式V的醛（其中R.sub.2、R.sub.3、A和n的含义与式I中相同）或其缩醛与式III的胺在催化氢的存在下进行还原胺化反应。还原胺化反应在催化氢存在下，用氢气在催化剂（例如钯化木炭）存在下进行，压力为5个大气压，在溶剂（例如甲醇、乙醇或二噁烷）中进行，在0至100℃的温度下进行，但最好在20至80℃之间。方法D通过将式VI的胺（其中R.sub.2、R.sub.3、R.sub.4、A和n的含义与式I中相同）与式II的苯基化合物反应（其中R.sub.5、R.sub.6和R.sub.7的含义与式I中相同，Z的含义与式II中相同），在惰性溶剂（例如丙酮、甲基氯化物、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或氯苯）中进行，在0至150℃的温度下进行，但最好在所使用的特定溶剂的沸点下进行，根据取代基Z的反应性。碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐（特别是碳酸钾）或三级有机碱（尤其是三乙胺或吡啶）的存在，或反应加速剂（例如碘化钾）是有优势的。方法E用于制备式I的喹唑啉酮衍生物，通过将式VII的苯并噁唑酮（其中R.sub.1、R.sub.2和R.sub.3的含义与式I中相同）与式VIII的烷基二胺反应，其中R.sub.4、R.sub.5、R.sub.6和R.sub.7的含义与式I中相同。反应优选在溶剂（例如苯、二噁烷、较低的脂肪酸，例如冰醋酸或二甲基甲酰胺）中进行，可选地在酸催化剂的存在下，在50至150℃的温度下进行，但最好在所使用的特定溶剂的沸点下进行。优选的溶剂是冰醋酸。然而，该反应也可以在无溶剂的情况下进行。如果方法A到E的最终产物是式I的化合物，其中R.sub.4为苄基，则可以去苄基以得到相应的R.sub.4为氢的化合物。去苄基最好是通过催化氢化反应实现的，例如在乙醇或乙酸乙酯中使用催化剂（例如钯化木炭）和氢气，在25至75℃的温度下，在1至7个大气压的氢气压力下进行。另一方面，如果方法A到E的最终产物是式I的化合物，其中R.sub.4为氢，则可以在桥氮原子上烷基化以形成相应的R.sub.4为烷基的化合物。烷基化可以使用常规的烷基化试剂进行，例如使用烷基卤化物（例如碘甲烷、碘乙烷或溴异丙烷）或二烷基硫酸酯（例如二甲基硫酸酯），在溶剂（例如丙酮、二甲基甲酰胺或二噁烷）中进行，可选地在无机或三级有机碱的存在下，在0至50℃的温度下进行。也可以通过与甲醛和甲酸的混合物反应来进行甲基化，最好在该混合物的沸点下进行。式I所包含的化合物是有机碱，因此可与无机或有机酸形成酸加成盐。无毒、药理学上可接受的酸加成盐的例子包括与盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、酒石酸、马来酸、8-氯茶碱或类似物形成的盐。式II到X的起始化合物或已在文献中描述，或可以通过已知的方法制备，如下面的例子所述。

  公开号：

  US04134980A1
• 作为产物：
  描述：

  6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮 以 N-甲基乙酰胺 、 氯苯 为溶剂， 生成 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinone-3-yl)-3-[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propane
  参考文献：
  名称：

  Phenylalkylamino-alkyl derivatives of quinazolinone and phthalazinone

  摘要：

  该专利涉及一种新型的N-(苯基烷基氨基烷基)取代的喹唑啉酮和邻苯二氮酮及其无毒、药理学可接受的酸盐，以及制备这些化合物的各种方法。该化合物及其盐可用作降低心率和轻度降压剂。其中，化合物的通式为##STR1##其中A是##STR2##其中R.sub.1是1至3个碳原子的氢或烷基；R.sub.2是1至3个碳原子的烷氧基；R.sub.3是1至3个碳原子的烷氧基或与R.sub.2一起形成亚甲二氧基或乙二氧基；R.sub.4是氢、1至3个碳原子的烷基或苄基；R.sub.5是氢或1至3个碳原子的烷基；R.sub.6是氢或1至3个碳原子的烷氧基；R.sub.7是1至3个碳原子的烷氧基或与R.sub.6一起形成亚甲二氧基或乙二氧基；N为2或3；以及其无毒、药理学可接受的酸盐。 其中，特别优选的亚属包括通式I的化合物，其中R.sub.1和R.sub.5均为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R.sub.4是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基；R.sub.2、R.sub.3和R.sub.7均为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；R.sub.6是氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；R.sub.2和R.sub.3互相结合，形成亚甲二氧基或乙二氧基；R.sub.6和R.sub.7互相结合，形成亚甲二氧基或乙二氧基；n为2或3；以及其无毒、药理学可接受的酸盐。 其中，特别优选的亚属包括通式I的化合物，其中R.sub.2和R.sub.3分别为6-和7-位的甲氧基，或者互相结合形成亚甲二氧基或乙二氧基；R.sub.4是氢或甲基；R.sub.5是氢；R.sub.6是3-位的氢或甲氧基；R.sub.7是4-位的甲氧基或与R.sub.6一起形成亚甲二氧基或乙二氧基；n为2或3；以及其无毒、药理学可接受的酸盐。 通式I所包含的化合物可以通过以下方法制备： 方法A：通过将通式II的化合物（其中R.sub.2、R.sub.3、A和n的含义与通式I相同，Z是离去基团，例如氯、溴、碘、烷基磺酰氧或芳基磺酰氧）与通式III的苯基烷胺反应，其中R.sub.4、R.sub.5、R.sub.6和R.sub.7的含义与通式I相同。反应在惰性溶剂中进行，例如醚、四氢呋喃、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯或苯，具体温度取决于取代基Z的反应性，在-50℃至+250℃之间，但最好在所用溶剂的沸点下进行。有益的是加入酸中和剂，例如碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐（尤其是碳酸钾）或三级有机碱（特别是三乙胺或吡啶），或者加入反应促进剂，例如碘化钾。 方法B：通过将通式IV的化合物（其中A、R.sub.2和R.sub.3的含义与通式I相同）与通式II的苯基烷胺反应，其中R.sub.4、R.sub.5、R.sub.6和n的含义与通式I相同，Z的含义与通式II相同。反应在惰性溶剂中进行，例如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或氯苯，具体温度取决于取代基Z的反应性，在0℃至150℃之间，但最好在所用溶剂的沸点下进行。有益的是加入酸中和剂，例如碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐（尤其是碳酸钾）、碱金属氨基或三级有机碱（特别是三乙胺或吡啶），或者加入反应促进剂，例如碘化钾。 方法C：通过在催化活化氢存在下，将通式V的醛（其中R.sub.2、R.sub.3、A和n的含义与通式I相同）或其缩醛与通式III的胺反应进行还原胺化反应。还原胺化反应在氢气存在下进行，使用氢化催化剂，例如钯化木炭，在5大气压下，在溶剂中进行，例如甲醇、乙醇或二噁烷，在0℃至100℃之间进行，但最好在20℃至80℃之间。 方法D：通过将通式VI的胺（其中R.sub.2、R.sub.3、R.sub.4、A和n的含义与通式I相同）与通式II的苯基化合物反应，其中R.sub.5、R.sub.6和R.sub.7的含义与通式I相同，Z的含义与通式II相同。反应在惰性溶剂中进行，例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或氯苯，具体温度取决于取代基Z的反应性，在0℃至150℃之间，但最好在所用溶剂的沸点下进行。有益的是加入酸中和剂，例如碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐（尤其是碳酸钾）或三级有机碱（特别是三乙胺或吡啶），或者加入反应促进剂，例如碘化钾。 方法E：用于制备通式I的喹唑啉酮衍生物，通过将通式VII的苯并噁嗪-4-酮（其中R.sub.1、R.sub.2和R.sub.3的含义与通式I相同）与通式VIII的烷基二胺反应，其中R.sub.4、R.sub.5、R.sub.6和R.sub.7的含义与通式I相同。反应最好在溶剂中进行，例如苯、二噁烷、低级烷酸（例如冰醋酸）或二甲基甲酰胺，可选地在酸催化剂的存在下，在50℃至150℃之间进行，但最好在所用溶剂的沸点下进行。最好的溶剂是冰醋酸。但是，该反应也可以在无溶剂情况下进行。 如果方法A到E的最终产物是通式I的化合物，其中R.sub.4是苄基，则可以脱苄基以得到相应的R.sub.4为氢的化合物。最好的脱苄基方法是催化氢化，例如在乙醇或乙酸乙酯中使用氢气和钯化木炭催化剂，在25℃至75℃的温度下，在1至7大气压的氢气压力下进行。另一方面，如果方法A到E的最终产物是通式I的化合物，其中R.sub.4是氢，则可以在桥氮原子上烷基化以形成相应的R.sub.4为烷基的化合物。烷基化是使用传统的烷基化试剂进行的，例如使用烷基卤化物，例如碘化甲基、碘化乙基或溴化异丙基，或使用二烷基硫酸酯，例如二甲基硫酸酯，在丙酮、二甲基甲酰胺或二噁烷中进行，可选地在无机或三级有机碱的存在下，在0℃至50℃之间进行。也可以通过与甲醛和甲酸的混合物反应进行甲基化，最好在该混合物的沸点下进行。 通式I所包含的化合物是有机碱，因此可以与无机或有机酸形成酸加合盐。无毒、药理学可接受的酸加合盐的例子包括与盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、酒石酸、马来酸、8-氯茶碱或类似物形成的盐。通式II到X的起始化合物或已在文献中描述，或可以通过已知方法制备，具体方法如下例所示。

  公开号：

  US04134980A1

文献信息

• US4134980A
  申请人：——

  公开号：US4134980A

  公开（公告）日：1979-01-16