8-((3-endo-8-((4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)carbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino)-5-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-6(5H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶吡嗪类
• 英文名称: 8-((3-endo-8-((4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)carbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino)-5-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-6(5H)-one
• 英文别名: 8-[[(1S,5R)-8-(4,5-dimethyl-1,2-oxazole-3-carbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]amino]-5-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-6-one
• 化学式: C₂₁H₂₄N₆O₃
• 分子量: 408.46
• InChiKey: LACCMWQRAUAHAD-GOOCMWNKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4,5-二甲基异噁唑-3-羧酸 、 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 以37%的产率得到8-((3-endo-8-((4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)carbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino)-5-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-6(5H)-one
  参考文献：
  名称：

  4-氨基喹诺酮哌啶酰胺：DprE1的非共价抑制剂，具有长停留时间和有效的抗分枝杆菌活性

  摘要：

  从整个细胞筛选开始，将4-氨基喹诺酮哌啶酰胺（AQs）鉴定为新型支架，对结核分枝杆菌（Mtb）具有有效的杀灭作用。评估最低抑菌浓度，然后对针对AQs的突变体进行全基因组测序，确定癸二烯基磷酸基-β- d-核糖2'-表异构酶（DprE1）作为负责抗结核活性的主要靶标。质谱和酶动力学研究表明，AQs是DprE1的非共价可逆抑制剂，具有缓慢的速率和在酶上约100分钟的长停留时间。通常，AQ具有出色的铅样性质和良好的体外二级药理学特征。尽管从整个细胞筛选中开始，支架是一种具有中等效力的单一活性化合物，但该支架的结构-活性关系优化使化合物具有强大的DprE1抑制作用（IC 50 <10 nM）以及强大的细胞活性（MIC = 60）。 nM）对抗Mtb。

  DOI：

  10.1021/jm5005978

文献信息

• 4-Aminoquinolone Piperidine Amides: Noncovalent Inhibitors of DprE1 with Long Residence Time and Potent Antimycobacterial Activity
  作者：Maruti Naik、Vaishali Humnabadkar、Subramanyam J. Tantry、Manoranjan Panda、Ashwini Narayan、Supreeth Guptha、Vijender Panduga、Praveena Manjrekar、Lalit kumar Jena、Krishna Koushik、Gajanan Shanbhag、Sandesh Jatheendranath、M. R. Manjunatha、Gopinath Gorai、Chandramohan Bathula、Suresh Rudrapatna、Vijayashree Achar、Sreevalli Sharma、Anisha Ambady、Naina Hegde、Jyothi Mahadevaswamy、Parvinder Kaur、Vasan K. Sambandamurthy、Disha Awasthy、Chandan Narayan、Sudha Ravishankar、Prashanti Madhavapeddi、Jitendar Reddy、KR Prabhakar、Ramanatha Saralaya、Monalisa Chatterji、James Whiteaker、Bob McLaughlin、Laurent R. Chiarelli、Giovanna Riccardi、Maria Rosalia Pasca、Claudia Binda、João Neres、Neeraj Dhar、François Signorino-Gelo、John D. McKinney、Vasanthi Ramachandran、Radha Shandil、Ruben Tommasi、Pravin S. Iyer、Shridhar Narayanan、Vinayak Hosagrahara、Stefan Kavanagh、Neela Dinesh、Sandeep R. Ghorpade

  DOI：10.1021/jm5005978

  日期：2014.6.26

  whole genome sequencing of mutants raised against AQs, identified decaprenylphosphoryl-β-d-ribose 2′-epimerase (DprE1) as the primary target responsible for the antitubercular activity. Mass spectrometry and enzyme kinetic studies indicated that AQs are noncovalent, reversible inhibitors of DprE1 with slow on rates and long residence times of ∼100 min on the enzyme. In general, AQs have excellent leadlike

  从整个细胞筛选开始，将4-氨基喹诺酮哌啶酰胺（AQs）鉴定为新型支架，对结核分枝杆菌（Mtb）具有有效的杀灭作用。评估最低抑菌浓度，然后对针对AQs的突变体进行全基因组测序，确定癸二烯基磷酸基-β- d-核糖2'-表异构酶（DprE1）作为负责抗结核活性的主要靶标。质谱和酶动力学研究表明，AQs是DprE1的非共价可逆抑制剂，具有缓慢的速率和在酶上约100分钟的长停留时间。通常，AQ具有出色的铅样性质和良好的体外二级药理学特征。尽管从整个细胞筛选中开始，支架是一种具有中等效力的单一活性化合物，但该支架的结构-活性关系优化使化合物具有强大的DprE1抑制作用（IC 50 <10 nM）以及强大的细胞活性（MIC = 60）。 nM）对抗Mtb。