N4-(2'-bromophenyl)-N2-(4'-carboxyphenyl)pyrimidine-2,4-diamine | 1355341-73-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N4-(2'-bromophenyl)-N2-(4'-carboxyphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
• 英文别名: 4-({4-[(2-Bromophenyl)amino]pyrimidin-2-Yl}amino)benzoic Acid；4-[[4-(2-bromoanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzoic acid
• CAS: 1355341-73-9
• 化学式: C₁₇H₁₃BrN₄O₂
• 分子量: 385.22
• InChiKey: NCXZWZMYZVWHNN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  对氨基苯甲酸 、 N⁴-(2-bromophenyl)-2-chloropyrimidine-4-amine 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 N4-(2'-bromophenyl)-N2-(4'-carboxyphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  PHA-680626 Is an Effective Inhibitor of the Interaction between Aurora-A and N-Myc

  摘要：

  神经母细胞瘤是一种严重的儿童疾病，占所有婴儿癌症的约10％。MYCN基因的扩增，编码N-Myc转录因子，是与肿瘤进展和不良预后相关的重要标志。在神经母细胞瘤细胞中，有时也会过度表达的有丝分裂激酶Aurora-A（AURKA），它直接结合到高度保守的N-Myc区域，防止N-Myc降解。因此，观察到N-Myc水平升高。近年来，已经证明，一些AURKA的ATP竞争性抑制剂也会导致激酶激活环的结构发生重要构象变化，从而防止N-Myc结合，从而损害AURKA / N-Myc复合物的形成。在本研究中，从AURKA与已知抑制剂复合物的晶体结构筛选开始，我们确定了其他影响激酶激活环构象的化合物。我们使用表面等离子体共振竞争测定在体外评估了这些化合物破坏AURKA和N-Myc之间相互作用的能力，并在过度表达MYCN的肿瘤细胞系中进行了近距离连接测定。最后，我们研究了它们对N-Myc细胞水平和细胞存活率的影响。我们的结果确定PHA-680626是一种在体外和MYCN过度表达的细胞系中均具有两亲性抑制剂的药物，从而扩展了已知的破坏AURKA / N-Myc复合物的构象抑制剂的库存，并确认使用小分子改变AURKA激酶激活环的构象是破坏神经母细胞瘤癌细胞中AURKA / N-Myc相互作用的有效策略。

  DOI：

  10.3390/ijms222313122

文献信息

• PHA-680626 Is an Effective Inhibitor of the Interaction between Aurora-A and N-Myc
  作者：Dalila Boi、Fani Souvalidou、Davide Capelli、Federica Polverino、Grazia Marini、Roberta Montanari、Giorgio Pochetti、Angela Tramonti、Roberto Contestabile、Daniela Trisciuoglio、Patrizia Carpinelli、Camilla Ascanelli、Catherine Lindon、Alessandro De Leo、Michele Saviano、Roberto Di Santo、Roberta Costi、Giulia Guarguaglini、Alessandro Paiardini

  DOI：10.3390/ijms222313122

  日期：——

  Neuroblastoma is a severe childhood disease, accounting for ~10% of all infant cancers. The amplification of the MYCN gene, coding for the N-Myc transcription factor, is an essential marker correlated with tumor progression and poor prognosis. In neuroblastoma cells, the mitotic kinase Aurora-A (AURKA), also frequently overexpressed in cancer, prevents N-Myc degradation by directly binding to a highly conserved N-Myc region. As a result, elevated levels of N-Myc are observed. During recent years, it has been demonstrated that some ATP competitive inhibitors of AURKA also cause essential conformational changes in the structure of the activation loop of the kinase that prevents N-Myc binding, thus impairing the formation of the AURKA/N-Myc complex. In this study, starting from a screening of crystal structures of AURKA in complexes with known inhibitors, we identified additional compounds affecting the conformation of the kinase activation loop. We assessed the ability of such compounds to disrupt the interaction between AURKA and N-Myc in vitro, using Surface Plasmon Resonance competition assays, and in tumor cell lines overexpressing MYCN, by performing Proximity Ligation Assays. Finally, their effects on N-Myc cellular levels and cell viability were investigated. Our results identify PHA-680626 as an amphosteric inhibitor both in vitro and in MYCN overexpressing cell lines, thus expanding the repertoire of known conformational disrupting inhibitors of the AURKA/N-Myc complex and confirming that altering the conformation of the activation loop of AURKA with a small molecule is an effective strategy to destabilize the AURKA/N-Myc interaction in neuroblastoma cancer cells.

  神经母细胞瘤是一种严重的儿童疾病，占所有婴儿癌症的约10％。MYCN基因的扩增，编码N-Myc转录因子，是与肿瘤进展和不良预后相关的重要标志。在神经母细胞瘤细胞中，有时也会过度表达的有丝分裂激酶Aurora-A（AURKA），它直接结合到高度保守的N-Myc区域，防止N-Myc降解。因此，观察到N-Myc水平升高。近年来，已经证明，一些AURKA的ATP竞争性抑制剂也会导致激酶激活环的结构发生重要构象变化，从而防止N-Myc结合，从而损害AURKA / N-Myc复合物的形成。在本研究中，从AURKA与已知抑制剂复合物的晶体结构筛选开始，我们确定了其他影响激酶激活环构象的化合物。我们使用表面等离子体共振竞争测定在体外评估了这些化合物破坏AURKA和N-Myc之间相互作用的能力，并在过度表达MYCN的肿瘤细胞系中进行了近距离连接测定。最后，我们研究了它们对N-Myc细胞水平和细胞存活率的影响。我们的结果确定PHA-680626是一种在体外和MYCN过度表达的细胞系中均具有两亲性抑制剂的药物，从而扩展了已知的破坏AURKA / N-Myc复合物的构象抑制剂的库存，并确认使用小分子改变AURKA激酶激活环的构象是破坏神经母细胞瘤癌细胞中AURKA / N-Myc相互作用的有效策略。