7-氯-3-异丙基-5-甲硫基吡唑[4,3-D]并嘧啶 | 1289139-31-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 中文名称: 7-氯-3-异丙基-5-甲硫基吡唑[4,3-D]并嘧啶
• 中文别名: 3-异丙基-5-甲硫基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶
• 英文名称: 7-chloro-3-isopropyl-5-methylsulfanyl-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyridine
• 英文别名: 7-chloro-3-isopropyl-5-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidine；7-chloro-3-isopropyl-5-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine；7-Chloro-3-isopropyl-5-(methylthio)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine；7-chloro-5-methylsulfanyl-3-propan-2-yl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
• CAS: 1289139-31-6
• 化学式: C₉H₁₁ClN₄S
• 分子量: 242.732
• InChiKey: IJOOBOJXEIFQBG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  442.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  79.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-氯-3-异丙基-5-甲硫基吡唑[4,3-D]并嘧啶 在 Oxone 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以81%的产率得到7-chloro-3-isopropyl-5-methylsulfonyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  具有抗增殖活性的5-取代的3-异丙基-7- [4-（2-吡啶基）苄基]氨基-1（2）H-吡唑并[4,3- d ]嘧啶类作为有效的和选择性的细胞周期蛋白依赖性抑制剂激酶

  摘要：

  合成了一系列5-取代的3-异丙基-7- [4-（2-吡啶基）苄基]氨基-1（2）H-吡唑并[4,3- d ]嘧啶衍生物，并评估了它们的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制活性。最有效的化合物在5位上含有各种羟烷基胺，并具有低纳摩尔IC 50CDK2和CDK5的值。对50种蛋白激酶中活性最高的化合物之一的初步分析表明，它对CDK具有很高的选择性。这些化合物将细胞停在S和G2 / M期，并诱导了各种癌细胞系的凋亡。已经在处理过的细胞中发现了RNA聚合酶II和粘着斑激酶（FAK）的显着去磷酸化作用，这是CDKs公认的底物。PARP-1的切割，Mcl-1的下调和胱天蛋白酶的激活与CDK抑制密切相关，并证实凋亡是在体外用该化合物处理的癌细胞中诱导的主要细胞死亡类型。已知基于嘌呤的CDK抑制剂CR8与吡唑并[4,3- d]嘧啶生物等排体证实，新化合物在细胞分析中比嘌呤更有效。因此，吡唑并[4，3- d

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.01.011
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-5-异丙基-2H-吡唑-3-甲酰胺 在 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基苯胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 7-氯-3-异丙基-5-甲硫基吡唑[4,3-D]并嘧啶
  参考文献：
  名称：

  Roscovitine的Pyrazolo [4,3- d ]嘧啶生物甾体：具有抗增殖活性的新型细胞周期蛋白依赖性激酶选择性抑制剂的评价

  摘要：

  已经建议用小分子抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）作为一种治疗癌症的策略，这是基于许多人类肿瘤中常见的CDK失控。在这里，已经合成了具有吡唑并[4，3- d ]嘧啶骨架的新型有效CDK2抑制剂，并在细胞和生化测定中进行了评估。制备化合物7的7-苄基氨基-5（R）-[2-（羟甲基）丙基]氨基-3-异丙基-1（2）H-吡唑并[4,3- d ]嘧啶，作为孔的生物等排体已知的CDK抑制剂roscovitine。化合物7的X射线晶体结构已确定与CDK2的结合，揭示了与roscovitine相似的结合模式。化合物7的蛋白激酶选择性谱及其生物学效应（细胞周期停滞，视网膜母细胞瘤蛋白的去磷酸化，肿瘤抑制蛋白p53的积累，细胞凋亡的诱导，同源重组的抑制）与CDK作为主要作用方式的抑制作用一致。重要的是，由于吡唑并[4，3- d ]嘧啶7的抗癌活性超过了其生物等排物roscovitine的抗癌活性，因此本文

  DOI：

  10.1021/jm200064p

文献信息

• [EN] 5-SUBSTITUTED 7-[4-(2-PYRIDYL)PHENYLMETHYLAMINO]-3-ISOPROPYLPYRAZOLO4,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES, USE THEREOF AS MEDICAMENTS, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 7-[4-(2-PYRIDYL)PHÉNYLMÉTHYLAMINO]-3-ISOPROPYLPYRAZOLO-4,3-D]PYRIMIDINE 5-SUBSTITUÉS, LEUR UTILISATION À TITRE DE MÉDICAMENTS, ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：USTAV EXPERIMENTALNI BOTANIKY AV CR V V I

  公开号：WO2016180380A1

  公开（公告）日：2016-11-17

  The present invention relates to novel 5-substituted-7-[4-(2-pyridyl) phenylmethylamino]-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidines of formula I which are potent inhibitors of protein kinases, especially cyclin- dependerit kinases such as CDK2 and CDK5, and display antileukemic, pro-apoptotic, antiangiogenic and anticancer activities. The invention also relates to processes for their preparation, to pharmaceutical compositions comprising them and to their use as medicaments, particularly in the treatment of disorders involving cell proliferation, apoptosis, angiogenesis and inflammation, such as leukemia and metastatic solid cancer.

  本发明涉及一种新型的5-取代-7-[4-(2-吡啶基)苯甲基氨基]-3-异丙基吡唑[4,3-d]嘧啶的化合物，其化学式为I，该化合物是蛋白激酶的有效抑制剂，特别是细胞周期依赖性激酶如CDK2和CDK5，并具有抗白血病、促凋亡、抗血管生成和抗癌活性。本发明还涉及它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途，特别是在治疗涉及细胞增殖、凋亡、血管生成和炎症的疾病，如白血病和转移性实体癌。
• 5-SUBSTITUTED 7-[4-(2-PYRIDYL)PHENYLMETHYLAMINO]-3-ISO PROPYLPYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES, USE THEREOF AS MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：Ustav Experimentalni Botaniky Av CR, V.V.I.

  公开号：EP3294741B1

  公开（公告）日：2019-05-01
• 5-SUBSTITUTED 7-[4-(2-PYRIDYL)PHENYLMETHYLAMINO]-3-ISOPROPYLPYRAZOLO4,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES, USE THEREOF AS MEDICAMENTS, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：USTAV EXPERIMENTALNI BOTANIKY AV CR, V.V.I.

  公开号：US20180072736A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  5-substituted-7-[4-(2-pyridyl)phenylmethylamino]-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidines are potent inhibitors of protein kinases, especially cyclin-dependent kinases such as CDK2 and CDK5, and display antileukemic, pro-apoptotic, antiangiogenic and anticancer activities. The invention also relates to processes for their preparation, to pharmaceutical compositions and to their use as medicaments, particularly in the treatment of disorders involving cell proliferation, apoptosis, angiogenesis and inflammation, such as leukemia and metastatic solid cancer.
• US9957273B2
  申请人：——

  公开号：US9957273B2

  公开（公告）日：2018-05-01
• 5-Substituted 3-isopropyl-7-[4-(2-pyridyl)benzyl]amino-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines with anti-proliferative activity as potent and selective inhibitors of cyclin-dependent kinases
  作者：Ladislava Vymětalová、Libor Havlíček、Antonín Šturc、Zuzana Skrášková、Radek Jorda、Tomáš Pospíšil、Miroslav Strnad、Vladimír Kryštof

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.01.011

  日期：2016.3

  kinase (FAK), well-established substrates of CDKs, has been found in treated cells. Cleavage of PARP-1, down-regulation of Mcl-1 and activation of caspases correlated well with CDK inhibition and confirmed apoptosis as the primary type of cell death induced in cancer cells treated with the compounds in vitro. A comparison of known purine-based CDK inhibitor CR8 with its pyrazolo[4,3-d]pyrimidine bioisosteres

  合成了一系列5-取代的3-异丙基-7- [4-（2-吡啶基）苄基]氨基-1（2）H-吡唑并[4,3- d ]嘧啶衍生物，并评估了它们的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制活性。最有效的化合物在5位上含有各种羟烷基胺，并具有低纳摩尔IC 50CDK2和CDK5的值。对50种蛋白激酶中活性最高的化合物之一的初步分析表明，它对CDK具有很高的选择性。这些化合物将细胞停在S和G2 / M期，并诱导了各种癌细胞系的凋亡。已经在处理过的细胞中发现了RNA聚合酶II和粘着斑激酶（FAK）的显着去磷酸化作用，这是CDKs公认的底物。PARP-1的切割，Mcl-1的下调和胱天蛋白酶的激活与CDK抑制密切相关，并证实凋亡是在体外用该化合物处理的癌细胞中诱导的主要细胞死亡类型。已知基于嘌呤的CDK抑制剂CR8与吡唑并[4,3- d]嘧啶生物等排体证实，新化合物在细胞分析中比嘌呤更有效。因此，吡唑并[4，3- d