2‐morpholinopyrimidine‐5‐carbonitrile | 400082-62-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: 2‐morpholinopyrimidine‐5‐carbonitrile
• 英文别名: 2-(4-Morpholinyl)-5-pyrimidinecarbonitrile；2-morpholin-4-ylpyrimidine-5-carbonitrile
• CAS: 400082-62-4
• 化学式: C₉H₁₀N₄O
• mdl: MFCD00232774
• 分子量: 190.205
• InChiKey: KSMVRJLJJVGWSI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.444
• 拓扑面积：
  62
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2934999090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2‐morpholinopyrimidine‐5‐carbonitrile 在 nickel/aluminium alloy 、 一水合肼 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 (2-吗啉嘧啶-5-基)甲基胺
  参考文献：
  名称：

  新型生物活性2-苯基-4-氨基嘧啶衍生物作为EGFRDel19/T790M/C797S抑制剂用于治疗非小细胞肺癌

  摘要：

  表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达与非小细胞肺癌（NSCLC）的发展有关。因此，EGFR是治疗NSCLC的有效药物靶点，目前正在研究开发第四代EGFR抑制剂以克服T790M/C797S突变介导的耐药性。本研究基于Angew2017-7634-1与EGFR T790M/C797S的结合模型，设计并合成了多个系列的2-苯基-4-氨基嘧啶衍生物。评估这些化合物的生物活性，结果表明化合物A23能够有效抑制Ba/F3-EGFR Del19/T790M/C797S和H1975-EGFR L858R/T790M细胞的增殖，IC 50分别为0.22±0.07和0.52±分别为0.03μM。同时，还评估了A23针对EGFR L858R/T790M和EGFR Del19/T790M/C797S的激酶活性，IC 50分别为0.33和0.133 μM。此外，化合物A23在H1975异种移植模型中进一步得到了显着的体内肿瘤生长抑制作用，达到25

  DOI：

  10.1002/ardp.202300460
• 作为产物：
  描述：

  吗啉 、 2-氯-5-氰基嘧啶 在 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 生成 2‐morpholinopyrimidine‐5‐carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  Insights into the Overcoming EGFR^{Del19/T790M/C797S} Mutation: A Perspective on the 2‐aryl‐4‐aminothienopyrimidine Backbone

  摘要：

  摘要上皮生长因子受体（EGFR）信号通路被认为有利于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。在本手稿中，我们研究了第四代表皮生长因子受体抑制剂的经典骨架 2-芳基-4-氨基喹唑啉的修饰，除了获得一系列新型 2-芳基-4-氨基噻吩嘧啶衍生物（A1~A45）外，我们还进一步了解了该框架的修饰。我们测试了衍生物对癌细胞株（宫颈癌细胞株 Hela、肺癌细胞株 A549、H1975 和 PC-9、Ba/F3-EGFRDel19/T790M/C797S 细胞和人类正常肝细胞 LO2）的细胞毒性，以及衍生物对 EGFRWT、EGFRL858R/T790M 和 EGFRDel19/T790M/C797S 激酶抑制活性的抑制作用。结果表明，大多数靶向化合物对一种或多种癌细胞株具有中等至卓越的活性。其中，最有希望的 A9 对 A549 和 H1975 细胞株的抗肿瘤活性（IC50）分别为 0.77±0.08 μM、6.90±0.83 μM。在10 μM浓度下，A9对EGFRDel19/T790M/C797S细胞和激酶的抑制率分别为98.90%和85.88%，可作为第四代表皮生长因子受体抑制剂，具有克服C797S耐药性的能力。此外，肿瘤裸鼠实验进一步表明，A9能显著抑制体内肿瘤的生长，肿瘤抑制率（TIR）为55.92%，与阳性组相当。此外，从 HE 染色实验和血液生化分析实验结果来看，A9 毒性低，安全性好，值得进一步研究和开发。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202300634

文献信息

• Insights into the Overcoming EGFR^{Del19/T790M/C797S} Mutation: A Perspective on the 2‐aryl‐4‐aminothienopyrimidine Backbone
  作者：Xuan Zhang、Jie He、Shidi Xu、Li Fu、Pengwu Zheng、Shan Xu、Qingshan Pan、Wufu Zhu

  DOI：10.1002/cmdc.202300634

  日期：——

  The epithelial growth factor receptor (EGFR) signaling pathway has been proposed to benefit non‐small cell lung cancer (NSCLC) treatment. In this manuscript, we investigated the modification of 2‐aryl‐4‐aminoquinazoline, the classical backbone of the fourth‐generation EGFR inhibitors, in addition to obtaining a series of novel 2‐aryl‐4‐aminothienopyrimidine derivatives (A1~A45), we also gained further understanding of the modification of this framework. Derivatives were tested for cytotoxicity against cancer cell lines (cervical cancer cell line Hela, lung cancer cell lines A549, H1975, and PC‐9, Ba/F3‐EGFR^{Del19/T790M/C797S} cells, and human normal hepatocytes LO₂) as well as for the derivative‘s inhibitory activity against EGFR^WT, EGFR^L858R/T790M, and EGFR^{Del19/T790M/C797S} kinase inhibitory activities. The results showed that most of the target compounds showed moderate to excellent activity against one or more cancer cell lines. Among them, the antitumor activity (IC₅₀) of the most promising A9 against A549 and H1975 cell lines was 0.77±0.08 μM, 6.90±0.83 μM, respectively. At concentration of 10 μM, A9 can be employed as the fourth‐generation of EGFR inhibitors with the ability to overcome the C797S drug resistance since it can suppress EGFR^{Del19/T790M/C797S} cells and kinase by 98.90 % and 85.88 %, respectively. Moreover, the tumor‐bearing nude mice experiment further shows that A9 can significantly inhibit the growth of tumor in vivo, with the tumor inhibition rate (TIR) of 55.92 %, which was equivalent to the positive group. After that, from the result of HE staining experiment and blood biochemical analysis experiment, A9 show low toxicity and good safety, which is worthy of further research and development.

  摘要上皮生长因子受体（EGFR）信号通路被认为有利于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。在本手稿中，我们研究了第四代表皮生长因子受体抑制剂的经典骨架 2-芳基-4-氨基喹唑啉的修饰，除了获得一系列新型 2-芳基-4-氨基噻吩嘧啶衍生物（A1~A45）外，我们还进一步了解了该框架的修饰。我们测试了衍生物对癌细胞株（宫颈癌细胞株 Hela、肺癌细胞株 A549、H1975 和 PC-9、Ba/F3-EGFRDel19/T790M/C797S 细胞和人类正常肝细胞 LO2）的细胞毒性，以及衍生物对 EGFRWT、EGFRL858R/T790M 和 EGFRDel19/T790M/C797S 激酶抑制活性的抑制作用。结果表明，大多数靶向化合物对一种或多种癌细胞株具有中等至卓越的活性。其中，最有希望的 A9 对 A549 和 H1975 细胞株的抗肿瘤活性（IC50）分别为 0.77±0.08 μM、6.90±0.83 μM。在10 μM浓度下，A9对EGFRDel19/T790M/C797S细胞和激酶的抑制率分别为98.90%和85.88%，可作为第四代表皮生长因子受体抑制剂，具有克服C797S耐药性的能力。此外，肿瘤裸鼠实验进一步表明，A9能显著抑制体内肿瘤的生长，肿瘤抑制率（TIR）为55.92%，与阳性组相当。此外，从 HE 染色实验和血液生化分析实验结果来看，A9 毒性低，安全性好，值得进一步研究和开发。
• Novel bioactive 2‐phenyl‐4‐aminopyrimidine derivatives as EGFR^{Del19/T790M/C797S} inhibitors for the treatment of non‐small cell lung cancer
  作者：Shidi Xu、Zhihui Zhou、Jie He、Jiaojiao Guo、Xiaoling Huang、Yufeng An、Qingshan Pan、Shan Xu、Wufu Zhu

  DOI：10.1002/ardp.202300460

  日期：2024.2

  non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thus, EGFR is an effective drug target for the treatment of NSCLC, and developing fourth-generation EGFR inhibitors to overcome the resistance mediated by T790M/C797S mutations are currently under investigation. In this study, based on the binding model between Angew2017-7634-1 and EGFRT790M/C797S, several series of 2-phenyl-4-aminopyrimidine derivatives were designed

  表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达与非小细胞肺癌（NSCLC）的发展有关。因此，EGFR是治疗NSCLC的有效药物靶点，目前正在研究开发第四代EGFR抑制剂以克服T790M/C797S突变介导的耐药性。本研究基于Angew2017-7634-1与EGFR T790M/C797S的结合模型，设计并合成了多个系列的2-苯基-4-氨基嘧啶衍生物。评估这些化合物的生物活性，结果表明化合物A23能够有效抑制Ba/F3-EGFR Del19/T790M/C797S和H1975-EGFR L858R/T790M细胞的增殖，IC 50分别为0.22±0.07和0.52±分别为0.03μM。同时，还评估了A23针对EGFR L858R/T790M和EGFR Del19/T790M/C797S的激酶活性，IC 50分别为0.33和0.133 μM。此外，化合物A23在H1975异种移植模型中进一步得到了显着的体内肿瘤生长抑制作用，达到25