3-{1-[(1R,3S)-3-{[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]carbamoyl}-3-isopropylcyclopentyl]piperidin-4-yl}benzoic acid | 1204403-89-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 3-{1-[(1R,3S)-3-{[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]carbamoyl}-3-isopropylcyclopentyl]piperidin-4-yl}benzoic acid
• 英文别名: 3-(1-(3-((3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)-3-isopropylcyclopentyl)piperidin-4-yl)benzoic acid；3-[1-[(1R,3S)-3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]-3-propan-2-ylcyclopentyl]piperidin-4-yl]benzoic acid
• CAS: 1204403-89-3
• 化学式: C₃₀H₃₄F₆N₂O₃
• 分子量: 584.602
• InChiKey: GRONLKSEJFKZBS-NAKRPHOHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (1S,3R)-3-amino-N-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]-1-isopropylcyclopentane-1-carboxamide 在 四(三苯基膦)钯 、 palladium on activated carbon 、 氢气 、 palladium diacetate 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 lithium chloride 、 lithium hydroxide 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 正庚烷 、 水 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 3-{1-[(1R,3S)-3-{[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl]carbamoyl}-3-isopropylcyclopentyl]piperidin-4-yl}benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  评价（4-芳基哌啶-1-基）环戊烷甲酰胺作为CCR2受体的高亲和力和长时间驻留拮抗剂

  摘要：

  动物模型表明趋化因子配体2 / CC-趋化因子受体2（CCL2 / CCR2）轴在炎症性疾病的发展中起着重要作用。但是，由于缺乏疗效，CCR2拮抗剂在临床试验中失败了。先前，我们通过使用结构动力学关系（SKR）描述了一种设计CCR2拮抗剂的新方法。本文中，我们报告了有关参考化合物MK-0048，其非对映异构体及其结构类似物（如CCR2拮抗剂）的结构亲和力关系（SAR）和SKR的新发现。4-芳基哌啶基的SAR值表明在3位的亲脂性氢键接受取代基是有利的。但是，SKRs建议具有一定大小的亲脂基团[例如3-Br：K i = 2.8 nM，停留时间（t res）＝ 243分钟；3- i Pr：K i＝ 3.6 n M，t res＝ 266分钟]。另外，其他取代基和分子的进一步优化，同时将羧酸保持在3位，也可以延长t res；这在MK-0483（K i = 1.2 n M，t res = 724 min）和紧密的类似物（K

  DOI：

  10.1002/cmdc.201500058

文献信息

• Potent heteroarylpiperidine and carboxyphenylpiperidine 1-alkyl-cyclopentane carboxamide CCR2 antagonists
  作者：Alexander Pasternak、Stephen D. Goble、Pasquale P. Vicario、Jerry Di Salvo、Julia M. Ayala、Mary Struthers、Julie A. DeMartino、Sander G. Mills、Lihu Yang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2007.12.029

  日期：2008.2

  This report describes replacement of the 4-(4-fluorophenyl)piperidine moiety in our CCR2 antagonists with 4-heteroaryl piperidine and 4-(carboxyphenyl)-piperidine subunits. Some of the resulting analogs retained potency in our CCR2 binding assay and had improved selectivity versus the I-Kr channel; poor selectivity against I-Kr had been a liability of earlier analogs in this series. (C) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Evaluation of (4-Arylpiperidin-1-yl)cyclopentanecarboxamides As High-Affinity and Long-Residence-Time Antagonists for the CCR2 Receptor
  作者：Maris Vilums、Annelien J. M. Zweemer、Arian Dilanchian、Jacobus P. D. van Veldhoven、Henk de Vries、Johannes Brussee、John Saunders、Dean Stamos、Laura H. Heitman、Adriaan P. IJzerman

  DOI：10.1002/cmdc.201500058

  日期：2015.7

  Animal models suggest that the chemokine ligand 2/CC‐chemokine receptor 2 (CCL2/CCR2) axis plays an important role in the development of inflammatory diseases. However, CCR2 antagonists have failed in clinical trials because of a lack of efficacy. We previously described a new approach for the design of CCR2 antagonists by the use of structure–kinetics relationships (SKRs). Herein we report new findings

  动物模型表明趋化因子配体2 / CC-趋化因子受体2（CCL2 / CCR2）轴在炎症性疾病的发展中起着重要作用。但是，由于缺乏疗效，CCR2拮抗剂在临床试验中失败了。先前，我们通过使用结构动力学关系（SKR）描述了一种设计CCR2拮抗剂的新方法。本文中，我们报告了有关参考化合物MK-0048，其非对映异构体及其结构类似物（如CCR2拮抗剂）的结构亲和力关系（SAR）和SKR的新发现。4-芳基哌啶基的SAR值表明在3位的亲脂性氢键接受取代基是有利的。但是，SKRs建议具有一定大小的亲脂基团[例如3-Br：K i = 2.8 nM，停留时间（t res）＝ 243分钟；3- i Pr：K i＝ 3.6 n M，t res＝ 266分钟]。另外，其他取代基和分子的进一步优化，同时将羧酸保持在3位，也可以延长t res；这在MK-0483（K i = 1.2 n M，t res = 724 min）和紧密的类似物（K