AXL和C-MET抑制剂(CEP-40783) | 1437321-24-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: AXL和C-MET抑制剂(CEP-40783)
• 中文别名: 化合物CEP40783；N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢-1-(1-甲基乙基)-2,4-二氧代-5-嘧啶甲酰胺
• 英文名称: N-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1-methylethyl)-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamide
• 英文别名: RXDX-106；Cep-40783；N-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxo-1-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide
• CAS: 1437321-24-8
• 化学式: C₃₁H₂₆F₂N₄O₆
• 分子量: 588.567
• InChiKey: FKCWHHYUMFGOPY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.394±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:20.0(最大浓度 mg/mL);33.89(最大浓度 mM)DMF:PBS (pH 7.2) (1:2):0.3(最大浓度 mg/mL);0.51(最大浓度. mM)DMSO:6.04(最大浓度 mg/mL);10.26(最大浓度 mM)乙醇:2.0(最大浓度 mg/mL);3.4(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  |-20℃|

制备方法与用途

生物活性

RXDX-106 (CEP-40783) 是一种可口服的、有效的、选择性的 TAM（TYRO3, AXL, MER）/Met (c-Met) 抑制剂。在肽段磷酸化实验中，其生物活性为较低的纳摩尔级别；而在体外激酶结合试验中，具有较慢的解离率（T1/2 > 120 min）。

目标	值
Axl (细胞自由测定)	7 nM
c-Met (细胞自由测定)	12 nM
Tyro3 (细胞自由测定)	19 nM
MER (细胞自由测定)	29 nM

体外研究

RXDX-106 可抑制 TAM 和 c-MET 的磷酸化，伴随下游 MAPK 和 PI3K 信号以及细胞活性的降低。在表达 TAM 的细胞中，亚纳摩尔浓度的 RXDX-106 能完全抑制细胞增殖和细胞活性。

体内研究

RXDX-106 可抑制具有活化 TAM 基因融合的肿瘤，并影响表达 TAM 的肿瘤微环境，从而形成整体的抗癌环境。

用途

一种高效、选择性和口服有效的 Axl 和 c-Met 抑制剂，IC50 值分别为 7 nM 和 12 nM。

文献信息

• URACIL DERIVATIVES AS AXL AND C-MET KINASE INHIBITORS
  申请人：Ignyta, Inc.

  公开号：US20150209358A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The present application provides compounds of Formula I or salt forms thereof, wherein R a , R b , R c , R d , D, W, R 1a , R 1b , R 1c , Y, R 3 , X, E and G are as defined herein, compositions, methods of treatment and uses thereof.

  本申请提供了I式化合物或其盐形式，其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E和G的定义如本文所述，以及其组合物、治疗方法和用途。
• Uracil derivatives as AXL and c-MET kinase inhibitors
  申请人：IGNYTA, INC.

  公开号：US10017496B2

  公开（公告）日：2018-07-10

  The present invention provides compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salt forms thereof, wherein Ra, Rb, Rc, Rd, D, W, R1a, R1b, R1c, Y, R3, X, E and G are as defined herein, methods of treatment and uses thereof.

  本发明提供了式 I 的化合物 或其药学上可接受的盐形式，其中 Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E 和 G 如本文所定义；以及其治疗方法和用途。
• Methods of treating various cancers using an AXL/cMET inhibitor in combination with other agents
  申请人：Ignyta, Inc.

  公开号：US10028956B2

  公开（公告）日：2018-07-24

  This application describes the use of the compound (I) or a salt thereof, either alone or in combination with other therapeutically active agents, for the treatment of particular cancers, including any solid or hematological cancer in which AXL or c-Met is over-expressed.

  本申请描述了化合物(I)或其盐单独或与其他治疗活性剂联合用于治疗特定癌症的用途，包括任何AXL或c-Met过度表达的实体癌或血液肿瘤。
• [EN] MULTIFUNCTIONAL COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND APPLICATION THEREOF IN PHARMACEUTICALS<br/>[FR] COMPOSÉ MULTIFONCTIONNEL, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON APPLICATION DANS DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES<br/>[ZH] 一种多功能化合物、其制备方法及其在医药上的应用
  申请人：SICHUAN KELUN BIOTECH BIOPHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2019201123A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  一类新的安全有效的通式为I或II的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药： (D) nL-G(L-D) m 式I 或(G) nL-D(L-G) m 式II 。
• COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Ignyta, Inc.

  公开号：EP3490561A1

  公开（公告）日：2019-06-05