(2S,3R)-2-<(2,3-Dihydroxybenzoyl)amino>-3-hydroxybutanoic acid | 28529-40-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (2S,3R)-2-<(2,3-Dihydroxybenzoyl)amino>-3-hydroxybutanoic acid
• 英文别名: N-(2,3-dihydroxybenzoyl)-l-threonine；(2S,3R)-2-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-3-hydroxybutanoic acid
• CAS: 28529-40-0
• 化学式: C₁₁H₁₃NO₆
• 分子量: 255.227
• InChiKey: XZZCFGQMQZJPLF-XRGYYRRGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.272
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,3-dioxosulfinylbenzoyl chloride 在 吡啶 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.67h， 生成 (2S,3R)-2-<(2,3-Dihydroxybenzoyl)amino>-3-hydroxybutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Stability, and Antimicrobial Activity of (+)-Obafluorin and Related .beta.-Lactone Antibiotics

  摘要：

  Optically pure obafluorin(l), an antibacterial agent from Pseudomonas fluorescens, was synthesized in six steps via lactonization of N-[(2-nitrophenyl)sulfenyl]-(2S,3R)-2-amino-3-hydroxy-4-(4-nitrophenyl)butanoic acid (12a), which was prepared in a stereospecific manner from 4-nitrophenylacetaldehyde (9a) and (S)-1-benzoyl-2-tert-butyl-3-methyl-4-imidazolidinone (7). A series of analogues was then synthesized in order to probe structural features required for antibacterial activity as well as those responsible for the hydrolytic decomposition of 1 to the corresponding hydroxy acid 23a. Analogues 22b and 22e wherein the nitro group of 1 is replaced with hydrogen and chlorine, respectively, were prepared in a fashion similar to 1, as were the N-acetyl, N-benzoyl, and N-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl (ATMO) derivatives 24a-c. The tosylate salt of L-threonine-beta-lactone (21) was transformed to a series of N-acylated derivatives including the following: 22d (2,3-dihydroxybenzoyl), 25 (2-hydroxybenzoyl), 27 (3,4-dihydroxybenzoyl), 29 (4'methyl-2,2'-bipyridine-4-carbonyl), 31 (epsilon-(L-alpha-aminoadipoyl)), 34 ((N'-2,3-dihydroxybenzoyl)-beta-alanyl), 35 (bromoacetyl), 36 ((6-purinylthio)acetyl), and 37 ((4-pyridylthio)acetyl). The results show that a-amino beta-lactones bearing an N-acyl group with an o- or p-hydroxybenzoyl moiety are especially prone to decomposition under aqueous conditions and that this effect is enhanced by replacement of the 4-nitrobenzyl group on the oxetanone ring of 1 with a methyl. The N-(3,4-dihydroxybenzoyl)L-threonine beta-lactone (27) converts slowly in the solid state to (4S,5S)-2-(3,4-dihydroxybenzoyl)-5-methyl-2-oxazoline-4-carboxylic acid (39b), which hydrolyzes rapidly in 4:1 CD3CN:D2O to O-(3,4-dihydroxybenzoyl)-L-allothreonine (38b). Direct hydrolysis of 27 to 38b under the same conditions has a half-life of 2.4 days. Preliminary assays for antibacterial activity indicate that 29 has nearly comparable activity to obafluorin(l) but is much more stable. The (2-nitrophenyl)sulfenyl p-lactones 14 and 41, as well as the N-(phenylsulfenyl)-L-threonine beta-lactone (44), are the most active agents in the biological assays.

  DOI：

  10.1021/jo00092a025

文献信息

• [DE] CATECHOLAT-CATECHOLATE BETA-LACTAM CONJUGATES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THE USE THEREOFCONJUGUES CATECHOL-BETA-LACTAME, PROCEDES DE PRODUCTION ET UTILISATIONS ASSOCIES20020912<br/>[EN] CATECHOLATE BETA-LACTAM CONJUGATES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THE USE THEREOF<br/>[FR] CONJUGUES CATECHOL-BETA-LACTAME, PROCEDES DE PRODUCTION ET UTILISATIONS ASSOCIES
  申请人：GRUENENTHAL GMBH

  公开号：WO2002070016A2

  公开（公告）日：2002-09-12

  Die Erfindung betrifft neue substituierte Catecholderivateabgeleitet von mehrbasisschen sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen der allgemeinen Formel (I). Die Erfindungsgemä = H, Alkyl, Aryl, R<2> und R<3> H oder Acyl, R<4> und R<5> = H, Alkyl, Aryl und R<6> bzw. R<7> = H, Alkyl oder Catecholatgruppen, gegebenenfalls in acylierter Form oder zusammen mit Spacergruppen, X und Z direkte oder durch bestimmte Spacergruppen unterbrochene Bindungen und Y = OH (als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder ihrer leicht spaltbaren Ester) bedeuten.

  本发明涉及新的取代的儿茶酚衍生物，其衍生自多碱性次级氨基酸和类似的结构，其通用式为(I)。该发明的化合物在分枝杆菌和革兰氏阴性细菌株，特别是假单胞菌、大肠杆菌和沙门氏菌株中作为铁载体有效。它们可以作为运输工具，将药物如抗生素（作为“铁载体抗生素结合物”）引入细菌细胞中，从而比以前已知的化合物更有效地提高或扩展其抗菌活性。此外，所述化合物还可作为铁螯合剂的潜在前体形式，适用于基于铁代谢障碍的疾病的治疗。其中，式(I)中R?1> = H、烷基、芳基，R<2>和R<3>为H或酰基，R<4>和R<5>为H、烷基、芳基，R<6>和R<7>为H、烷基或儿茶酚基，可能为酰基化形式或与间隔基团一起，X和Z为直接或通过特定的间隔基团断裂的键，Y为OH（作为游离酸、其盐或易于水解的酯的形式）。
• [DE] SIDEROPHOR-ANTIBIOTIKAKONJUGATE MIT 4- ODER 6-ZÄHNIGEN EISENCHELATOREN AUF DER BASIS VON AMINOSÄUREN ODER PEPTIDEN, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE ANWENDUNG<br/>[EN] SIDEROPHORE ANTIBIOTIC CONJUGATES WITH TETRA- OR HEXADENTATE IRON CHELATORS ON THE BASIS OF AMINO ACIDS OR PEPTIDES, METHOD FOR PRODUCING THEM AND THE USE THEREOF<br/>[FR] CONJUGUES ANTIBIOTIQUES-SIDEROPHORES, AVEC CHELATEURS DU FER A 4 OU 6 DENTS, A BASE D'ACIDES AMINES OU DE PEPTIDES ; PROCEDES DE PRODUCTION ET UTILISATIONS ASSOCIES
  申请人：GRUENENTHAL GMBH

  公开号：WO2002070017A1

  公开（公告）日：2002-09-12

  Die Erfindung betrifft neue Konjugate von ß-Laktamantibiotika der allgemeinen Formel I mit 4- oder 6-zähnigen Eisenchelatoren oder deren acylierte Derivate als Siderophorkomponenten, abgeleitet von Aminosäuren bzw. Peptiden, wobei mindestens (2) Catecholsubstituenten beteiligt sind. Die Verbindungen können auf Grund ihrer Siderophorkomponenten über Eisentransportwege in Bakterienzellen eingeschleust werden und somit deren Wirksamkeit weitaus stärker verbessern bzw. erweitern, als bisherige Verbindungen dieser Art. Dadurch können bei nicht therapierbaren Problemkeimen Resistenzen überwunden werden. worin R1 = ein ß-Laktamantibiotikum, gegebenenfalls mit einer eingeschobenen weiteren Aminosäureeinheit, oder R1 = verschiedene Reste, die eine Catechol- oder Hydroxamatgruppe zur Ergänzung auf eine 6-zähnige Chelatorstruktur, gegebenenfalls in acylierter Form oder zusammen mit Spacergruppen und außerdem den Rest eines ß-Laktamantibiotikums, insbesondere eines Penicillin- oder Cephalosporinderivates, speziell Ampicillin, Amoxicillin oder Cefaclor, (als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder ihrer leicht spaltbaren Ester) enthalten.

  本发明涉及一般式I的ß-内酰胺类抗生素与含有氨基酸或肽衍生物的4或6齿铁螯合物或其酰化衍生物作为铁载体组分的新共轭物，其中至少有(2)个邻二酚基团参与。由于这些化合物可以通过铁转运途径进入细菌细胞，因此可以比此类先前的化合物更大程度地提高或扩展其功效。因此，可以克服治疗难以治愈的问题菌株的耐药性。其中R1 = ß-内酰胺类抗生素，可能带有插入的其他氨基酸单元，或R1 = 包含邻二酚基团或羟肟基以补充6齿螯合物结构的不同基团，可能是酰化形式或与间隔基团一起，并且还包括ß-内酰胺类抗生素的余下部分，特别是青霉素或头孢菌素衍生物，特别是氨苄青霉素、阿莫西林或头孢克洛，(作为自由酸、其盐或易于分解的酯的形式)。
• Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
  申请人：Grünenthal GmbH

  公开号：EP0863139A1

  公开（公告）日：1998-09-09

  Die Erfindung betrifft neue Benzoxazindionderivate der allgemeinen Formel I, und deren Konjugate mit Wirkstoffen, z B. Antibiotika. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen heterocyclisch geschützte Catecholderivate dar und sind bei gramnegativen Bakterienstämmen, insbesondere Pseudomonaden, E.coli- und Salmonella-Stämmen, als Siderophore wirksam. Sie können in Form ihrer Konjugate mit Wirkstoffen, z. B. Antibiotika (als "Siderophor-Antibiotikakonjugate") diese in Bakterienzellen einschleusen und deren antibakterielle Wirksamkeit verbessern bzw. erweitern, z. T. auch bei gegenüber anderen β-Laktamen resistenten Bakterienstämmen. Außerdem sind die genannten Verbindungen als potentielle Prodrugformen für Eisenchelatoren geeignet zur Verwendung bei Erkrankungen, die auf einer Störung des Eisenstoffwechsels beruhen. Die Anwendung der Erfindung kann in der pharmazeutischen Forschung, Industrie und Landwirtschaft erfolgen. Formel I: wobei R1 = H oder Carboxyalkyl, R2 = H, Alkyl oder Phenyl und R3 = verschiedene, von Aminosäuren, Dipeptiden und Hydrazonen abgeleitete Säuregruppen bzw. deren Konjugate mit Wirkstoffen, z. B. Antibiotika bedeuten. Die genannten Verbindungen können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare Ester vorliegen.

  本发明涉及通式 I 的新苯并噁嗪二酮衍生物及其与活性物质（如抗生素）的共轭物。本发明的化合物是杂环保护的儿茶酚衍生物，在革兰氏阴性细菌菌株，特别是假单胞菌、大肠杆菌和沙门氏菌菌株中作为嗜苷酸盐有效。以它们与活性物质（如抗生素）共轭的形式（作为 "嗜苷酸盐-抗生素共轭物"），它们可以将这些活性物质引入细菌细胞，改善或增强其抗菌功效，在某些情况下，甚至可以改善对其他β-内酰胺类药物产生抗药性的细菌菌株的抗菌功效。此外，上述化合物还可作为铁螯合剂的潜在原药形式，用于治疗基于铁代谢紊乱的疾病。本发明可用于医药研究、工业和农业。 式 I： 其中 R1 = H 或羧烷基，R2 = H、烷基或苯基，R3 = 由氨基酸、二肽和酰肼或它们与活性物质（如抗生素）的共轭物衍生的各种酸基。上述化合物可以游离酸、盐或易裂解酯的形式存在。
• [DE] NEUE SYNTHETISCHE CATECHOLDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG<br/>[EN] NEW SYNTHETIC CATECHOL DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCTION AND USE THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX DERIVES SYNTHETIQUES DE CATECHOL, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET LEUR UTILISATION
  申请人：GRÜNENTHAL GMBH

  公开号：WO1997049670A1

  公开（公告）日：1997-12-31

  (DE) Die Erfindung betrifft neue Catecholderivate der allgemeinen Formel (I), bei denen Azomethincarbonsäurereste, Azobenzolcarbonsäurereste, Benzhydrazonreste, Aminobenzoesäurereste, Aminosäurereste oder Dipeptide, Pyrrolidin- und/oder Oxazolidincarbonsäurereste sowie Formylcarboxymethyloximreste als Strukturelemente fungieren, und deren Konjugate mit Wirkstoffen, insbesondere Antibiotika. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei gramnegativen Bakterienstämmen, insbesondere $i(Pseudomonaden), $i(E. coli-, Salmonella-, Klebsiella- und Proteus)-Stämmen als Siderophore wirksam und können in Form ihrer Konjugate mit Wirkstoffen, z.B. Antibiotika (als 'Siderophor-Antibiotikakonjugate') diese in Bakterienzellen einschleusen und deren antibakterielle Wirksamkeit verbessern bzw. erweitern, zum Teil auch bei gegenüber anderen $g(b)-Lactamen resistenten Bakterienstämmen. Außerdem sind die genannten Verbindungen als Eisenchelatoren zur Verwendung bei Erkrankungen geeignet, die auf einer Störung des Eisenstoffwechsels beruhen. In der obengenannten Formel (I) bedeuten R1 = OH oder OAcyl und R2 in 3- und/oder 4-Position aromatische Azomethincarbonsäurereste bzw. Azobenzolcarbonsäurereste, Benzhydrazonreste, Aminobenzoesäurereste, Aminosäurereste, Pyrrolidin- und/oder Oxazolidincarbonsäurereste und Formylcarboxymethyloxime und/oder Konjugate mit Wirkstoffen, insbesondere Antibiotika. Die genannten Verbindungen können als freie Säuren in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare Ester vorliegen.(EN) The invention concerns new catechol derivatives of the general formula (I), in which azomethine-carboxylic acid rests, azobenzene-carboxylic acid rests, benzhydrazon rests, aminobenzoic acid rests and amino acid rests or dipeptides, pyrrolidine and/or oxazolidine carboxylic acid rests and formylcarboxymethyloxime rests act as structural elements, and the conjugates thereof with active ingredients such as antibiotics. The compounds according to the invention act as siderophors in gram-negative bacterial strains, in particular in $i(pseudomonas) and strains of $i(E. coli, salmonella, klebsiella and proteus), and can in the form of their conjugates with active ingredients, e.g. antibiotics (as 'siderophor-antibiotic conjugates'), inject the latter into bacterial cells to improve or extend the anti-bacterial effectiveness of the cells, partly also for bacterial strains that are resistant to other $g(b)-lactams. In addition the said compounds are suitable for using as iron chelating agents for illnesses related to disruption of the iron metabolism. In the general formula (I), R1 = OH or OAcyl and R2 in third and/or fourth position means aromatic azomethine-carboxylic acid rests or azobenzene-carboxylic acid rests, benzhydrazon rests, aminobenzoic acid rests and amino acid rests, pyrrolidin and/or oxazolidine carboxylic acid rests and formylcarboxymethyloxime and/or conjugates with active ingredients, in particular antibiotics. Said compounds can be free acids in the form of their salts or esters that can be cleaved easily.(FR) L'invention concerne de nouveaux dérivés de catéchol de la formule générale (I), dans lesquels des restes acide carboxylique d'azométhine, des restes acide carboxylique d'azobenzène, des restes benzhydrazone, des restes acide aminobenzoïque, des restes aminoacides ou bien des dipeptides, des restes acide carboxylique de pyrrolidine et/ou d'oxazolidine ainsi que des restes formylcarboxyméthyloxime font office d'éléments structuraux, et leurs conjugués avec des principes actifs, notamment des antibiotiques. Ces composés agissent comme sidérophores dans des souches bactériennes Gram négatif, notamment des $i(pseudomonas), et des souches de $i(E. coli, salmonella, klebsiella, et proteus), et peuvent, sous forme de leurs conjugués avec des principes actifs, par exemple des antibiotiques (en tant que 'conjugués sidérophores-antibiotiques'), injecter ceux-ci dans des cellules bactériennes et améliorer ou élargir leur efficacité antibactérienne, en partie également en présence de souches bactériennes résistantes à d'autres $g(b)-lactames. En outre, les composés précités s'utilisent comme chélateurs du fer pour des maladies liées à un dérèglement du métabolisme ferrique. Dans la formule générale (I), R1 = OH ou bien OAcyl et R2 en position 3 ou 4 désigne des restes aromatiques acide carboxylique d'azométhine ou bien des restes acide carboxylique d'azobenzène, des restes benzhydrazone, des restes acide aminobenzoïque, des restes aminoacides, des restes acide carboxylique de pyrrolidine et/ou d'oxazolidine et du formylcarboxyméthyloxime et/ou des conjugués avec des principes actifs, notamment des antibiotiques. Lesdits composés peuvent se présenter comme des acides libres sous la forme de leurs sels ou bien comme des esters facilement clivables.

  该发明涉及一类新型类别化合物，通常称为（I）式的新酚类衍生物，其中包含多种结构元素，如亚胺甲基二羧酸酯、亚苯基二羧酸酯、呋喃二键、氨基苯二羧酸酯、氨基酸酯、二肽、吡咯二胺和/或环噻吩二胺二羧酸酯、以及甲酰羟基或羟哇基二羧酸酯、羟哇基二羧酸酯，以及与活性成分（尤其是抗生素）的共轭物。该发明所涉及的化合物能够在革兰氏阴性菌属（如大肠杆菌、沙父菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌）以及其它革兰氏阴性菌属中作为配位因子（如细菌的 siderophore）表现出活性，并且可以作为配位化合物与抗菌素之间的共轭物，从而将抗菌素注入细菌细胞内，以提高或增强细菌细胞的抗菌效果，部分菌也可能表现出抗菌效果的扩大。此外，这些化合物还可以作为配位成分应用于因为铁的转运障碍而导致的疾病。在（I）式中，R1=羟基或甲氧基，且R2在3位或/和4位均为芳香二羧酸酯，不仅包括亚胺甲基二羧酸酯、亚苯基二羧酸酯、呋喃二键、氨基苯二羧酸酯、氨基酸酯，以及吡咯二胺和/或环噻吩二胺二羧酸酯，还包含甲酰羟基或羟哇基二羧酸酯以及与其共轭的活性成分（尤其是抗生素）。这些化合物还可以以自由酸的形式出现，即它们的盐或易于水解的酯。
• Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
  申请人：Grünenthal GmbH

  公开号：EP0863139B1

  公开（公告）日：2001-03-28