8-Dibenzothiophen-4-yl-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one | 912824-07-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻吩类
• 英文名称: 8-Dibenzothiophen-4-yl-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one
• CAS: 912824-07-8
• 化学式: C₂₅H₂₀N₂O₂S
• 分子量: 412.512
• InChiKey: XKKWDDMFTXIFKG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  69.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  8-bromo-2-morpholin-4-yl-quinolin-4-one 、 二苯并噻吩-4-硼酸 在 四(三苯基膦)钯 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 以27%的产率得到8-Dibenzothiophen-4-yl-2-morpholin-4-yl-1H-quinolin-4-one
  参考文献：
  名称：

  Quinolinone and pyridopyrimidinone inhibitors of DNA-dependent protein kinase

  摘要：

  以选定的芳基和杂芳基为取代基合成了 8-取代的 2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮和 9-取代的 2-吗啉-4-基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，作为 DNA 依赖性蛋白激酶的潜在抑制剂。在制备 8-取代的 2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮的过程中，采用了铃木交叉偶联法的多重平行方法。为此，需要 8-溴-2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮作为中间体。这种化合物是通过调整文献路线获得的，在该路线中，(2-溴苯胺基)-吗啉-4-基-5-亚甲基-2,2-二甲基[1,3]二噁烷-4,6-二酮的热环缩合得到 8-溴-2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮。以 9-羟基-2-吗啉-4-基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 O-三氟甲磺酸酯为中间体，利用铃木交叉偶联法制备了 9-取代的 2-吗啉-4-基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。8-取代的 2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮和 9-取代的 2-吗啉-4-基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮都是 DNA 依赖性蛋白激酶的抑制剂。当取代基为二苯并噻吩-4-基、二苯并呋喃-4-基或二苯并噻吩-3-基时，观察到的 IC50 值在纳摩尔范围内。有趣的是，吡啶嘧啶酮和喹啉酮与之前报道的相应的 8-取代 2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮基本等效（I. R. Hardcastle、X. Cockcroft、N. J. Curtin、M. Desage El-Murr、J. J. J. Leahy、M. Stockley、B. T. Golding、L. Rigoreau、C. Richardson、G. C. M. Smith 和 R. J. Griffin，J. Med.Chem.，2005，48，7829-7846）。

  DOI：

  10.1039/b705095j

文献信息

• WO2006/109081
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• USE OF DNA-PK INHIBITION TO SENSITISE ATM DEFICIENT CANCERS TO DNA-DAMAGING CANCER THERAPIES
  申请人：Kudos Pharmaceuticals Ltd

  公开号：EP1895997A2

  公开（公告）日：2008-03-12
• [EN] USE OF DNA-PK INHIBITION TO SENSITISE ATM DEFICIENT CANCERS TO DNA-DAMAGING CANCER THERAPIES<br/>[FR] UTILISATION DE L'INHIBITION DE L'ADN-PK AUX FINS DE SENSIBILISATION DE CANCERS DEFICIENTS EN ATM A DES TRAITEMENTS DE CANCERS ENDOMMAGEANT L'ADN
  申请人：KUDOS PHARM LTD

  公开号：WO2006126010A2

  公开（公告）日：2006-11-30

  [EN] This invention relates to the finding that inhibition of the catalytic subunit of DNA protein kinase (DNA-PKcs) increases the sensitivity of cancer cells that display an ATM deficient phenotype to DNA damaging therapies, such as irradiation or chemotherapy. Methods of treating cancers displaying an ATM deficient phenotype and methods of determining the susceptibility of a patient to such methods are provided.
  [FR] L'invention concerne la découverte selon laquelle l'inhibition de la sous-unité catalytique de la protéine kinase dépendante de l'ADN (ADN-PKcs) accroît la sensibilité de cellules cancéreuses affichant un phénotype déficient en ATM à des traitements endommageant l'ADN, tels que l'irradiation ou la chimiothérapie. L'invention concerne également des méthodes de traitement de cancers affichant un phénotype déficient en ATM et des procédés permettant de déterminer la réceptivité d'un patient à de telles méthodes.
• Quinolinone and pyridopyrimidinone inhibitors of DNA-dependent protein kinase
  作者：Olivier R. Barbeau、Celine Cano-Soumillac、Roger J. Griffin、Ian R. Hardcastle、Graeme C. M. Smith、Caroline Richardson、William Clegg、Ross W. Harrington、Bernard T. Golding

  DOI：10.1039/b705095j

  日期：——

  8-Substituted 2-morpholin-4-yl-quinolin-4-ones and 9-substituted 2-morpholin-4-yl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones with selected aryl and heteroaryl groups as the substituent have been synthesised as potential inhibitors of DNA-dependent protein kinase. A multiple-parallel approach, employing Suzuki cross-coupling methodology, was utilised in the preparation of 8-substituted 2-morpholin-4-yl-quinolin-4-ones. For this purpose 8-bromo-2-morpholin-4-yl-quinolin-4-one was required as an intermediate. This compound was obtained by adapting a literature route in which thermal cyclocondensation of (2-bromoanilino)-morpholin-4-yl-5-methylene-2,2-dimethyl[1,3]dioxane-4,6-dione afforded 8-bromo-2-morpholin-4-yl-quinolin-4-one. A multiple-parallel approach, employing Suzuki cross-coupling methodology, was also utilised to prepare 9-substituted 2-morpholin-4-yl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones using 9-hydroxy-2-morpholin-4-yl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one O-trifluoromethanesulfonate as an intermediate. 8-Substituted 2-morpholin-4-yl-quinolin-4-ones and 9-substituted 2-morpholin-4-yl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones were both inhibitors of DNA-dependent protein kinase. When the substituent was dibenzothiophen-4-yl, dibenzofuran-4-yl or biphen-3-yl, IC50 values in the low nanomolar range were observed. Interestingly, the pyridopyrimidinones and quinolinones were essentially equipotent with the corresponding 8-substituted 2-morpholin-4-yl-chromen-4-ones previously reported (I. R. Hardcastle, X. Cockcroft, N. J. Curtin, M. Desage El-Murr, J. J. J. Leahy, M. Stockley, B. T. Golding, L. Rigoreau, C. Richardson, G. C. M. Smith and R. J. Griffin, J. Med. Chem., 2005, 48, 7829–7846).

  以选定的芳基和杂芳基为取代基合成了 8-取代的 2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮和 9-取代的 2-吗啉-4-基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，作为 DNA 依赖性蛋白激酶的潜在抑制剂。在制备 8-取代的 2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮的过程中，采用了铃木交叉偶联法的多重平行方法。为此，需要 8-溴-2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮作为中间体。这种化合物是通过调整文献路线获得的，在该路线中，(2-溴苯胺基)-吗啉-4-基-5-亚甲基-2,2-二甲基[1,3]二噁烷-4,6-二酮的热环缩合得到 8-溴-2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮。以 9-羟基-2-吗啉-4-基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 O-三氟甲磺酸酯为中间体，利用铃木交叉偶联法制备了 9-取代的 2-吗啉-4-基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。8-取代的 2-吗啉-4-基-喹啉-4-酮和 9-取代的 2-吗啉-4-基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮都是 DNA 依赖性蛋白激酶的抑制剂。当取代基为二苯并噻吩-4-基、二苯并呋喃-4-基或二苯并噻吩-3-基时，观察到的 IC50 值在纳摩尔范围内。有趣的是，吡啶嘧啶酮和喹啉酮与之前报道的相应的 8-取代 2-吗啉-4-基-苯并吡喃-4-酮基本等效（I. R. Hardcastle、X. Cockcroft、N. J. Curtin、M. Desage El-Murr、J. J. J. Leahy、M. Stockley、B. T. Golding、L. Rigoreau、C. Richardson、G. C. M. Smith 和 R. J. Griffin，J. Med.Chem.，2005，48，7829-7846）。