5-[2-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-(3-methoxy-4-{4-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}phenyl)pyrimidin-2-amine | 1453208-94-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 5-[2-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-(3-methoxy-4-{4-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}phenyl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 5-[2-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-[3-methoxy-4-[4-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidin-2-amine
• CAS: 1453208-94-0
• 化学式: C₃₂H₄₂F₂N₆O₃
• 分子量: 596.721
• InChiKey: QAGVHFRSMTYHNJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  84
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲醇 、 5-[2-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-(3-methoxy-4-{4-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}phenyl)pyrimidin-2-amine 在 1H-苯并三唑-1-甲醇 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以87%的产率得到5-[2-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-(3-methoxy-4-{4-[methyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}phenyl)pyrimidin-2-amine tetrahydrochloride
  参考文献：
  名称：

  发现 ASP5878：嘧啶衍生物作为泛 FGFRs 抑制剂的合成和构效关系，具有改善的代谢稳定性和抑制 hERG 通道的抑制活性

  摘要：

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2022.116657
• 作为产物：
  描述：

  5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrimidin-2-amine 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 palladium diacetate 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基苯胺 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 20.0~100.0 ℃ 、121.6 kPa 条件下， 反应 41.0h， 生成 5-[2-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-(3-methoxy-4-{4-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}phenyl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  发现 ASP5878：嘧啶衍生物作为泛 FGFRs 抑制剂的合成和构效关系，具有改善的代谢稳定性和抑制 hERG 通道的抑制活性

  摘要：

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2022.116657

文献信息

• NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP2821402B1

  公开（公告）日：2019-08-21
• [EN] NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND<br/>[FR] COMPOSÉ HÉTÉROCYCLIQUE AROMATIQUE CONTENANT DE L'AZOTE
  申请人：ASTELLAS PHARMA INC

  公开号：WO2013129369A1

  公开（公告）日：2013-09-06

  　膀胱癌の予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。　本発明者らは、FGFR阻害作用を有する化合物について検討し、本発明の含窒素芳香族へテロ環化合物がFGFR1、2及び/又は3阻害作用、特に変異FGFR3阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明の含窒素芳香族へテロ環化合物はFGFR1、2及び/又は3が関与する各種癌、例えば、肺癌やホルモン療法抵抗性の乳癌、胃癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮体癌、膀胱癌及びグリオブラストーマ等の治療剤として、特に、変異FGFR3陽性の膀胱癌の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
• Discovery of ASP5878: Synthesis and structure–activity relationships of pyrimidine derivatives as pan-FGFRs inhibitors with improved metabolic stability and suppressed hERG channel inhibitory activity
  作者：Ikumi Kuriwaki、Minoru Kameda、Kazuhiko Iikubo、Hiroyuki Hisamichi、Yuichiro Kawamoto、Shigetoshi Kikuchi、Hiroyuki Moritomo、Tadashi Terasaka、Yoshinori Iwai、Atsushi Noda、Hiroshi Tomiyama、Aya Kikuchi、Masaaki Hirano

  DOI：10.1016/j.bmc.2022.116657

  日期：2022.4

  Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) is an attractive therapeutic target for the treatment of bladder cancer patients harboring genetic alterations in FGFR3. We identified pyrimidine derivative ASP5878 (27) with improved metabolic stability and suppressed human ether-á-go-go related gene (hERG) channel inhibitory activity by the optimization of lead compound 1. Based on prediction of the metabolites

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878