N-[5-[[2-氨基-7-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基]-3-吡啶基]-5-氯-2-吡啶乙酰胺 | 1402438-74-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: N-[5-[[2-氨基-7-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基]-3-吡啶基]-5-氯-2-吡啶乙酰胺
• 英文名称: N-(5-{[2-amino-7-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}pyridin-3-yl)-2-(5-chloropyridin-2-yl)acetamide
• 英文别名: PF-06273340；N-(5-{[2-Amino-7-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}pyridin-3-yl)-2-(5-chloropyridin-2-yl)acetamide；N-[5-[2-amino-7-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl]pyridin-3-yl]-2-(5-chloropyridin-2-yl)acetamide
• CAS: 1402438-74-7
• 化学式: C₂₃H₂₂ClN₇O₃
• 分子量: 479.926
• InChiKey: BPIWZDNVMQQBQX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  149
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

PF-06273340是一种高度有效的、具有激酶选择性的、耐受良好的泛Trk抑制剂。它对TrkA、TrkB和TrkC的IC50值分别为6 nM、4 nM、3 nM。

靶点

Target	Value
TrkC (Cell-free assay)	3 nM
TrkB (Cell-free assay)	4 nM
TrkA (Cell-free assay)	6 nM

体外研究

PF-06273340是一种高度有效的泛Trk抑制剂，具有良好的亲脂性。在各种体外安全性试验中，它对THLE或HepG2细胞系的毒性作用微小（IC50分别大于42 μM和300 μM）。激酶选择性实验显示，除了COX1 (IC50=2.7 μM)、多巴胺转运体 (Ki=5.2 μM) 和PDEs 4D, 5A, 7B, 8B 和11（在PF-06273340浓度为10 μM时，达到54%-89%的抑制率），所有IC50/Ki值大于10 μM。在309种激酶试验中，只有不到40%的激酶被1 μM PF-06273340抑制，除了MUSK (IC50=53 nM)、FLT-3 (IC50=395 nM) 和IRAK1 (IC50=2.5 μM)，MKK在1 μM浓度时的抑制率为90%，DDR1为60%。

体内研究

在大鼠中，当给药浓度为150 mg/kg/d时，PF-06273340会引起白细胞数量减少；而剂量≥250 mg/kg时，会出现体增重和摄食量增加的现象。这可能是由于抑制了TrkB所引起，因为TrkB的激动剂可在啮齿类动物中引起厌食反应。肝脏也发生了适应性改变：剂量≥250 mg/kg时，肝脏重量增加；而剂量为1000 mg/kg时，胆固醇水平上升。即使在浓度高达1000 mg/kg/天的情况下，PF-06273340依然表现出良好的耐受性，此时血浆中药物浓度达到对TrkA IC50的400倍左右。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (5-aminopyridin-3-yl){7-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-1,1-dimethylethyl)-2-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl}methanone 在 1-丙基磷酸酐 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 N-[5-[[2-氨基-7-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]羰基]-3-吡啶基]-5-氯-2-吡啶乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  发现了一种有效，选择性和周边受限的Pan-Trk抑制剂（PF-06273340），可用于治疗疼痛

  摘要：

  由神经生长因子（NGF），脑源性神经营养因子（BDNF），神经营养蛋白3（NT3）和神经营养蛋白4（NT4）组成的神经营养蛋白生长因子家族与慢性疼痛的生理学有关。鉴于抗NGF单克隆抗体（mAb）疗法的临床疗效，人们对开发神经营养蛋白活性的小分子调节剂非常感兴趣。神经营养蛋白通过酪氨酸激酶受体的原肌球蛋白相关激酶（Trk）家族发出信号，因此Trk激酶抑制作用代表了潜在的“药物滥用”干预点。为了提供对慢性，无生命威胁的疼痛适应症所需的安全性，寻求具有最小脑可利用性的高激酶选择性Trk抑制剂。在此，我们描述如何使用SBDD，2D QSAR模型，

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00850

文献信息

• PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE TROPOMYSIN-RELATED KINASE INHIBITORS
  申请人：Andrews Mark David

  公开号：US20120258950A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, wherein the substituents are as described herein, and their use in medicine, in particular as Trk antagonists.

  本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中取代基如本文所述，并且它们在医学上的用途，特别是作为Trk拮抗剂。
• PYRROLO [2, 3 -D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TROPOMYOSIN- RELATED KINASES
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：EP2694509A1

  公开（公告）日：2014-02-12
• PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TROPOMYOSIN-RELATED KINASES
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：EP2694509B1

  公开（公告）日：2016-05-18
• US8846698B2
  申请人：——

  公开号：US8846698B2

  公开（公告）日：2014-09-30
• [EN] PYRROLO [2, 3 -D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TROPOMYOSIN- RELATED KINASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLO-[2,3-D]PYRIMIDINE EN TANT QU'INHIBITEURS DES KINASES ASSOCIÉES À LA TROPOMYOSINE
  申请人：PFIZER LTD

  公开号：WO2012137089A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, wherein the substituents are as described herein, and their use in medicine, in particular as Trk antagonists.