N-{[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基甲酰}-L-谷氨酸 | 723331-20-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-{[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基甲酰}-L-谷氨酸
• 英文名称: ZJ-43
• 英文别名: (S)-2-(3-((S)-1-carboxy-3-methylbutyl)ureido)pentanedioic acid；(N-[[[(1S)1-carboxy-3-methylbutyl]amino]carbonyl]-L- glutamic acid)；(2S)-2-[[(1S)-1-carboxy-3-methylbutyl]carbamoylamino]pentanedioic acid
• CAS: 723331-20-2
• 化学式: C₁₂H₂₀N₂O₇
• 分子量: 304.3
• InChiKey: BSGWCSGMXAVYRT-YUMQZZPRSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于DMSO（至少mg/ml）或水（至少25mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

ZJ43是一种有效的NAAG肽酶抑制剂，其IC50为2.4 nM，Ki为0.8 nM。这种化合物能够充分激活II组mGluR，并减少PCP的一些行为影响。此外，ZJ43在神经病变、炎症和疼痛模型中显示出显著的镇痛作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-{[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基甲酰}-L-谷氨酸 在 sodium decatungstate 、 N-氟代双苯磺酰胺 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 以12%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  静电作用在小分子和肽模拟物中使用[ 18 F]-和[ 19 F] NFSI加速十碳酸盐催化的C–H氟化。

  摘要：

  未激活的C（sp 3）-H键的位点选择性氟化为快速改变药物性质或生成正电子发射断层扫描（PET）成像的放射性示踪剂提供了独特的机会。朝着这个目标迈进，光活化的去氢钨酸盐（DT）能够通过氢原子转移产生碳自由基，随后通过与N-氟苯磺酰亚胺（NFSI）或[ 18 F] NFSI反应进行氟化。此过程使C（sp 3）-H氟化是多种脂族化合物的反应，尽管反应速率可能变化很大，并限制了在放射性示踪剂合成中的应用。在这里，我们证明脂族分子中的阳离子铵功能促进了与DT的前体复合物的形成，从而显着提高了C–H提取的速率。这种加快速率的静电效应的普遍用途在包括氨基酸，杂环和假肽在内的30多种含铵分子上得到了证明。此外，在快速生产18 F标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合配体[ 18 F] Glu-U-FHLeu时，这种效果得到了突出体现。

  DOI：

  10.1021/acscatal.9b02220
• 作为产物：
  描述：

  (S)-di-tert-butyl 2-(3-((S)-1-(tert-butoxy)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)ureido)pentanedioate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以39%的产率得到N-{[(1S)-1-羧基-3-甲基丁基]氨基甲酰}-L-谷氨酸
  参考文献：
  名称：

  Structure-activity relationship studies of prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitors derived from α-amino acid with (S)- or (R)-configuration at P1′ region

  摘要：

  Prostate-specific membrane antigen (PSMA), a type II membrane glycoprotein, is considered an excellent target for the diagnosis or treatment of prostate cancer. We previously investigated the effect of beta and gamma-amino acids with (S)or (R)-configuration in the S1 pocket on the binding affinity for PSMA. However, comprehensive studies on the effect of alpha-amino acid with (R)-configuration in the S1 ' pocket has not been reported yet. We selected ZJ43 (1) and DCIBzL (5) as templates and synthesized their analogues with (S)or (R)-configuration in the P1 and P1 ' regions. The PSMA-inhibitory activities of compounds with altered chirality in the P1 ' region were dropped dramatically, with their IC50 values changing from nM to mu M ranges. The compounds with (S)-configuration at both P1 and P1 ' regions were more potent than the others. The findings of this study may provide insights regarding the structural modification of PSMA inhibitor in the S1 ' binding pocket.

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2020.104304

文献信息

• [EN] METAL/RADIOMETAL-LABELED PSMA INHIBITORS FOR PSMA-TARGETED IMAGING AND RADIOTHERAPY<br/>[FR] INHIBITEURS DU PSMA MARQUÉS PAR UN MÉTAL/RADIOMÉTAL POUR IMAGERIE ET RADIOTHÉRAPIE CIBLÉES VERS LE PSMA
  申请人：UNIV JOHNS HOPKINS

  公开号：WO2015171792A1

  公开（公告）日：2015-11-12

  Low-molecular weight gadolinium (Gd)-based MR contrast agents for PSMA- specific Ti-weighted MR imaging are disclosed. The (Gd)-based MR contrast agents exhibit high binding affinity for PSMA and exhibit specific Ti contrast enhancement at PSMA+ cells. The PSMA-targeted Gd-based MR contrast agents can be used for PSMA- targeted imaging in vivo. 86Y-labeled PSMA-binding ureas also are provided, wherein the PSMA-binding ureas also are suitable for use with other radiotherapeutics.

  低分子量钆（Gd）基MR对比剂用于PSMA特异性Ti加权MR成像。这些基于Gd的MR对比剂具有高结合亲和力，可在PSMA+细胞中显示特定的Ti对比增强。PSMA靶向的基于Gd的MR对比剂可用于体内PSMA靶向成像。还提供了86Y标记的PSMA结合脲，其中这些PSMA结合脲也适用于与其他放射治疗药物一起使用。
• Site-Selective, Late-Stage C−H ¹⁸ F-Fluorination on Unprotected Peptides for Positron Emission Tomography Imaging
  作者：Zheliang Yuan、Matthew B. Nodwell、Hua Yang、Noeen Malik、Helen Merkens、François Bénard、Rainer E. Martin、Paul Schaffer、Robert Britton

  DOI：10.1002/anie.201806966

  日期：2018.9.24

  Peptides are often ideal ligands for diagnostic molecular imaging due to their ease of synthesis and tuneable targeting properties. However, labelling unmodified peptides with 18F for positron emission tomography (PET) imaging presents a number of challenges. Here we show the combination of photoactivated sodium decatungstate and [18F]‐N‐fluorobenzenesulfonimide effects site‐selective 18F‐fluorination

  肽由于易于合成和可调节的靶向特性，通常是诊断分子成像的理想配体。然而，用18 F标记未修饰的肽进行正电子发射断层扫描（PET）成像提出了许多挑战。在这里，我们显示了光活化的去甲酸钠和[ 18 F] -N-氟苯磺酰亚胺在未保护和未改变的肽中亮氨酸残基的分支位置上对位点选择性18 F-氟化的组合。这种简化的过程提供了一种在温和的水性条件下将天然肽直接转化为PET成像剂的方法，从而能够快速发现和开发基于肽的分子成像工具。
• Structural and computational basis for potent inhibition of glutamate carboxypeptidase II by carbamate-based inhibitors
  作者：Cyril Barinka、Zora Novakova、Niyada Hin、Daniel Bím、Dana V. Ferraris、Bridget Duvall、Gabriel Kabarriti、Reiji Tsukamoto、Milos Budesinsky、Lucia Motlova、Camilo Rojas、Barbara S. Slusher、Tibor András Rokob、Lubomír Rulíšek、Takashi Tsukamoto

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.11.022

  日期：2019.1

  2-oxypentanedioic acid was more potent than compound 5 containing a C-terminal glutamic acid (2-aminopentanedioic acid) despite GCPII's preference for peptides containing an N-terminal glutamate as substrates. Subsequent crystallographic analysis revealed that ZJ-43 and its two carbamate analogs 5 and 7 with the same (S,S)-stereochemical configuration adopt a nearly identical binding mode while (R,S)-carbamate

  采用 ZJ-43、N-[[[(1S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]carbonyl]-l-glutamic acid,作为分子模板，以便更好地了解用氧原子替换基于尿素的 GCPII 抑制剂中的两个氮原子之一的影响。尽管 GCPII 偏爱含有 N 端谷氨酸作为底物的肽，但含有 C 端 2-氧戊二酸的化合物 7 比含有 C 端谷氨酸（2-氨基戊二酸）的化合物 5 更有效。随后的晶体学分析表明，ZJ-43及其两个具有相同（S，S）-立体化学构型的氨基甲酸酯类似物5和7采用几乎相同的结合方式，而（R，含有 d-亮氨酸的 S)-氨基甲酸酯类似物 8 形成较不广泛的氢键网络。QM 和 QM/MM 计算已确定 GCPII 活性位点中没有特定的相互作用可以将 ZJ-43 与化合物 5 和 7 区分开来，并将 ZJ-43 和化合物 7 的更高效力归因于与转移相关的自由能变化由
• Scaffolds and multifunctional intermediates for imaging PSMA and cancer therapy
  申请人：THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY

  公开号：US10736974B2

  公开（公告）日：2020-08-11

  Carbamate and beta-amino acid urea-based scaffolds that have high binding affinity to PSMA are disclosed. These scaffolds can be radiolabeled and used for imaging cells and tumors that express PSMA or for cancer radiotherapy. These compounds also can comprise a fluorescent dye and be used for imaging cells and tumors that express PSMA or for photodynamic therapy.

  本发明公开了与 PSMA 具有高结合亲和力的氨基甲酸酯和β-氨基酸脲基支架。这些支架可进行放射性标记，用于表达 PSMA 的细胞和肿瘤成像或癌症放射治疗。这些化合物还可以包含荧光染料，用于表达 PSMA 的细胞和肿瘤成像或光动力疗法。
• Metal/radiometal-labeled PSMA inhibitors for PSMA-targeted imaging and radiotherapy
  申请人：THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY

  公开号：US10683272B2

  公开（公告）日：2020-06-16

  Low-molecular weight gadolinium (Gd)-based MR contrast agents for PSMA-specific Ti-weighted MR imaging are disclosed. The (Gd)-based MR contrast agents exhibit high binding affinity for PSMA and exhibit specific Ti contrast enhancement at PSMA+ cells. The PSMA-targeted Gd-based MR contrast agents can be used for PSMA-targeted imaging in vivo. 86Y-labeled PSMA-binding ureas also are provided, wherein the PSMA-binding ureas also are suitable for use with other radiotherapeutics.

  本研究公开了用于 PSMA 特异性钛加权磁共振成像的低分子量钆（Gd）基磁共振造影剂。钆基磁共振造影剂与 PSMA 有很高的结合亲和力，在 PSMA+ 细胞处表现出特异性钛对比增强。PSMA 靶向钆基磁共振造影剂可用于体内 PSMA 靶向成像。此外，还提供了 86Y 标记的 PSMA 结合脲，其中 PSMA 结合脲还适合与其他放射治疗药物一起使用。