4-[3-(2-methoxypyridin-3-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester | 1454555-29-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 4-[3-(2-methoxypyridin-3-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester
• 英文别名: LP-935509；4-[3-(2-Methoxy-pyridin-3-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester；propan-2-yl 4-[3-(2-methoxypyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]piperazine-1-carboxylate
• CAS: 1454555-29-3
• 化学式: C₂₀H₂₄N₆O₃
• 分子量: 396.449
• InChiKey: GOOYSJIWTIHOGW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  85.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-bromo-5-(piperazin-1-yl)pyrazolo[1.5-a]pyrimidine 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium phosphate monohydrate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 4-[3-(2-methoxypyridin-3-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester
  参考文献：
  名称：

  Inhibition of AAK1 Kinase as a Novel Therapeutic Approach to Treat Neuropathic Pain

  摘要：

  为了找出治疗神经性疼痛的新靶点，我们在急性和持续性疼痛行为试验中测试了 3097 个小鼠基因敲除品系。筛选出的其中一个品系含有转接蛋白-2相关激酶1（AAK1）基因的无效等位基因，在急性疼痛试验（热板、福尔马林一期）中反应正常，但在福尔马林二期中对持续性疼痛的反应明显减弱。AAK1 基因敲除小鼠在接受脊神经结扎（SNL）的 Chung 程序后也不会出现触觉过敏。基于这些发现，人们发现了 AAK1 的强效小分子抑制剂。对小鼠的研究表明，其中一种抑制剂 LP-935509 可降低小鼠对二期福尔马林的疼痛反应，并能逆转小鼠在脊神经结扎术后完全建立的疼痛行为。进一步的研究表明，这种抑制剂还能降低大鼠慢性收缩损伤（CCI）模型和大鼠链脲佐菌素糖尿病周围神经病变模型中的诱发疼痛反应。通过使用非脑穿透性 AAK1 抑制剂和局部给药 AAK1 抑制剂，发现与抗神经病变作用相关的 AAK1 库位于脊髓。与这些结果一致的是，AAK1抑制剂剂量依赖性地减少了CCI引起的脊髓自发神经活动的增加，并阻断了反复电刺激爪子引起的绞痛的发展。研究人员使用α2肾上腺素能受体和阿片受体抑制剂进一步研究了AAK1抗痛觉的机制。这些研究表明，α2肾上腺素能受体抑制剂（而非阿片受体抑制剂）不仅能阻止AAK1抑制剂在行为实验中的抗神经病理性作用，还能阻止AAK1抑制剂诱导的大鼠CCI模型中脊髓神经活动的减少。因此，AAK1抑制剂是一种新型的神经病理性疼痛治疗方法，它在动物模型中的活性与α2肾上腺素能信号传导（行为学和电生理学）有机理联系，而α2肾上腺素能信号传导是人类已知的抗痛觉途径。

  DOI：

  10.1124/jpet.116.235333

文献信息

• [EN] RNA-BINDING PROTEIN MULTIMERIZATION INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA MULTIMÉRISATION DE PROTÉINE DE LIAISON À L'ARN ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：UAB RES FOUND

  公开号：WO2021216757A1

  公开（公告）日：2021-10-28

  This disclosure provides compounds that inhibit RNA-binding proteins, such as Human antigen R protein (HuR). The compounds described herein have a high affinity for HuR multimers and inhibit the pathological processes that promote cancer and inflammation. The compounds are highly water-soluble and have good biodistribution for both systemic and central nervous system disease processes. The compounds provide a unique therapeutic option for disease processes related to neoplastic progression or acute or chronic inflammation.

  本公开提供了抑制RNA结合蛋白的化合物，例如人类抗原R蛋白（HuR）。本文描述的化合物对HuR多聚体具有高亲和力，并抑制促进癌症和炎症的病理过程。这些化合物具有高水溶性，并且在全身和中枢神经系统疾病过程中具有良好的生物分布。这些化合物为与肿瘤进展或急性或慢性炎症相关的疾病过程提供了独特的治疗选择。
• PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE
  申请人：BI Yingzhi

  公开号：US20130253194A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds of the formula: are disclosed, wherein R 1 , R 2 and R 3 are defined herein. Compositions comprising the compounds and methods of their use to treat, manage and/or prevent diseases and disorders mediated by mediated by adaptor associated kinase 1 activity are also disclosed.

  本发明揭示了基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物，其化学式为：其中R1、R2和R3在本文中有定义。本发明还揭示了包含该化合物的组合物以及使用该化合物治疗、管理和/或预防适配器关联激酶1活性介导的疾病和障碍的方法。
• Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
  申请人：Bi Yingzhi

  公开号：US08946415B2

  公开（公告）日：2015-02-03

  Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds of the formula: are disclosed, wherein R1, R2 and R3 are defined herein. Compositions comprising the compounds and methods of their use to treat, manage and/or prevent diseases and disorders mediated by adaptor associated kinase 1 activity are also disclosed.

  公开了基于Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine的化合物的公式：其中R1，R2和R3在此定义。还公开了包含这些化合物的组合物以及使用它们治疗，管理和/或预防由适配器相关激酶1活性介导的疾病和紊乱的方法。
• INHIBITION OF ADAPTOR ASSOCIATED KINASE 1 FOR THE TREATMENT OF PAIN
  申请人：Lexicon Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP2822555B1

  公开（公告）日：2017-11-08
• IDENTIFICATION OF T-CELL TRAFFICKING GENES AND USES THEREOF FOR INCREASING INFILTRATION OF T-CELLS INTO SOLID TUMORS
  申请人：UNIVERSITY OF IOWA RESEARCH FOUNDATION

  公开号：US20200181574A1

  公开（公告）日：2020-06-11

  Disclosed are compositions, kits, and methods for identifying genes that are involved in T-cell trafficking. In particular, the compositions, kits, and methods may be used to identify genes involved in T-cell trafficking and/or infiltration into tumors such as genes that encode immune checkpoint regulators and/or stimulatory agents. The disclosed compositions, kits, and methods utilize the Sleeping Beauty transposon system in a mouse tumor model to identify genes that are involved in T-cell trafficking and infiltration into tumors. The genes identified in the disclosed methods may provide immunotherapy targets in the tumor microenvironment. The identified genes may be utilized in order to develop therapies that enhance T-cell trafficking and infiltration into tumors and/or T-cell killing of tumors such as in chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapies.