(R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl)benzoic acid | 1417742-86-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl)benzoic acid
• 英文别名: (R)-Vorbipiprant；4-[1-[[(7R)-6-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-azaspiro[2.5]octane-7-carbonyl]amino]cyclopropyl]benzoic acid
• CAS: 1417742-86-9；2502965-92-4
• 化学式: C₂₆H₂₇F₃N₂O₃
• 分子量: 472.507
• InChiKey: CADWTPLFEZSAHM-OAQYLSRUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl)benzoic acid 在 sodium hydroxide 作用下， 以 丙醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 20.0h， 以87%的产率得到sodium (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl)benzoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMBINATION OF AN EP4 ANTAGONIST AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF TUMOURS
  [FR] COMBINAISON PHARMACEUTIQUE D'UN ANTAGONISTE D'EP4 ET D'INHIBITEURS DE POINTS DE CONTRÔLE IMMUNITAIRES POUR LE TRAITEMENT DE TUMEURS

  摘要：

  本发明提供了一种药物组合，包括化学式为(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧胺基)环丙基)-苯甲酸的EP4拮抗剂或其药用可接受的盐，以及至少一种免疫检查点抑制剂，最好是(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧胺基)环丙基)苯甲酸的钠盐。还描述了一种(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧胺基)环丙基)苯甲酸钠盐的多形态A，其特征是具有在角度2θ±0.2°处的峰值的粉末XRD谱，分别为4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。该组合物和多形态A用于肿瘤治疗。

  公开号：

  WO2020208088A1
• 作为产物：
  描述：

  1-benzyl 2-methyl (R)-4-methylenepiperidine-1,2-dicarboxylate 在 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 diethylzinc 、 1-羟基苯并三唑 、 caesium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 30.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 71.5h， 生成 (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  (R)-4-(1-(6-(4-(TRIFLUOROMETHYL)BENZYL)-6-AZASPIRO[2.5]OCTANE-5-CARBOXAMIDO)-CYCLOPROPYL) BENZOIC ACID OR ITS SALT ALSO IN POLYMORPHIC FORM A FOR USE IN THE PREVENTION OF HETEROTOPIC OSSIFICATION

  摘要：

  描述了一种化合物，其化学式为(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧胺基)-环丙基)苯甲酸或其药用可接受盐或其钠盐的A型形式，用于预防异位骨化。最好这种化合物在特定剂量范围内有效。

  公开号：

  EP3827828A1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (R)-4-(1-(6-(4-(TRIFLUOROMETHYL)BENZYL)-6-AZASPIRO[2.5]OCTANE-5-CARBOXAMIDO)-CYCLOPROPYL) BENZOIC ACID OR A SALT THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE L'ACIDE (R)-4-(1-(6-(4-(TRIFLUOROMÉTHYL)BENZYL)-6-AZASPIRO[2.5]OCTANE-5-CARBOXAMIDO)-CYCLOPROPYL)BENZOÏQUE OU DE SON SEL
  申请人：ROTTAPHARM BIOTECH SRL

  公开号：WO2021191062A1

  公开（公告）日：2021-09-30

  The present invention provides a process for preparing (R)-6-(tert-butoxycarbonyl)-6- azaspiro[2.5]octane-5-carboxylic acid (SM1), said process comprising the step of: iv) converting a compound of formula (VII) into a compound of formula (VIII) using a Wittig reagent in a suitable solvent; v) reacting through the Makosza reaction the compound of Formula (VIII) using bromoform and a suitable base to obtain cyclopropane compound of Formula (IX); and vi) removing bromine atoms in the presence of a reducing agent and a base in an alcoholic solvent thus obtaining (SM1). The invention relates also to a process for the conversion of the compound (SM1) for preparing (R)- 4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl) benzoic acid (IV) or a salt thereof. The salt is preferably the sodium salt, more preferably the polymorphic form A of sodium (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6- azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)-cyclopropyl) benzoate characterized by a powder XRD spectrum with peaks at values of the angle 2θ ±0.2° of 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9.

  本发明提供了一种制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸（SM1）的方法，该方法包括以下步骤：iv）在适当的溶剂中使用威替试剂将化合物（VII）转化为化合物（VIII）；v）通过Makosza反应，使用溴仿和适当的碱反应化合物（VIII）以获得环丙烷化合物（IX）；vi）在醇溶剂中存在还原剂和碱的情况下去除溴原子，从而获得（SM1）。该发明还涉及一种将化合物（SM1）转化为制备(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧氨基)环丙基)苯甲酸（IV）或其盐的方法。该盐优选为钠盐，更优选为钠的多形式A（R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧氨基)-环丙基)苯酸盐，其具有在角度2θ ±0.2°处的峰值的粉末XRD谱特征为4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。
• PHARMACEUTICAL COMBINATION OF AN EP4 ANTAGONIST AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF TUMOURS
  申请人：Rottapharm Biotech S.r.l.

  公开号：EP3722319A1

  公开（公告）日：2020-10-14

  The present invention provides a pharmaceutical combination comprising the EP4 antagonist of Formula (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl)-benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one immune checkpoint inhibitor, preferably the sodium salt of (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl) benzoic acid. A polymorphic form A of sodium salt of (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl)benzoate characterized by a powder XRD spectrum with peaks at values of the angle 2θ ±0.2° of 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9 is also described. The combination and the polymorphic form A are described for use in the treatment of tumours.

  本发明提供了一种药物组合，包含式(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)-苯甲酸或其药学上可接受的盐和至少一种免疫检查点抑制剂，优选(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸的钠盐。(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸的钠盐的多晶型 A。5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl)benzoate 的粉末 XRD 光谱，其峰值角 2θ ±0.2° 为 4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。描述了用于治疗肿瘤的组合物和多态形式 A。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF (R)-4-(1-(6-(4-(TRIFLUOROMETHYL)BENZYL)-6-AZASPIRO[2.5]OCTANE-5-CARBOXAMIDO)-CYCLOPROPYL) BENZOIC ACID OR A SALT THEREOF
  申请人：Rottapharm Biotech S.r.l.

  公开号：EP3885339A1

  公开（公告）日：2021-09-29

  The present invention provides a process for preparing (R)-6-(tert-butoxycarbonyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxylic acid (SM1), said process comprising the step of: iv) converting a compound of formula (VII) into a compound of formula (VIII) using a Wittig reagent in a suitable solvent; v) reacting through the Makosza reaction the compound of Formula (VIII) using bromoform and a suitable base to obtain cyclopropane compound of Formula (IX); and vi) removing bromine atoms in the presence of a reducing agent and a base in an alcoholic solvent thus obtaining (SM1). The invention relates also to a process for the conversion of the compound (SM1) for preparing (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)cyclopropyl) benzoic acid (IV) or a salt thereof. The salt is preferably the sodium salt, more preferably the polymorphic form A of sodium (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)-cyclopropyl) benzoate characterized by a powder XRD spectrum with peaks at values of the angle 2θ ±0.2° of 4.3, 5.0, 5.8, 6.4, 7.1, 8.3, 8.7, 12.8, 15.3, 15.9.

  本发明提供了一种制备(R)-6-(叔丁氧羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸(SM1)的工艺，所述工艺包括以下步骤：iv)使用维蒂希试剂在合适的溶剂中将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物；v)使用溴甲烷和合适的碱通过马科萨反应使式(VIII)化合物反应得到式(IX)环丙烷化合物；和vi)在还原剂和碱存在下在醇溶剂中除去溴原子从而得到(SM1)。本发明还涉及一种将化合物（SM1）转化制备(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(IV)或其盐的工艺。该盐优选钠盐，更优选(R)-4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸钠的多晶型 A。5]辛烷-5-甲酰胺基）-环丙基）苯甲酸钠盐，其特征在于粉末 XRD 光谱上的角度 2θ ±0.2° 的峰值为 4.3、5.0、5.8、6.4、7.1、8.3、8.7、12.8、15.3、15.9。
• [EN] (R)-4-(1-(6-(4-(TRIFLUOROMETHYL)BENZYL)-6-AZASPIRO[2.5]OCTANE-5-CARBOXAMIDO)-CYCLOPROPYL) BENZOIC ACID OR ITS SALT ALSO IN POLYMORPHIC FORM A FOR USE IN THE PREVENTION OF HETEROTOPIC OSSIFICATION<br/>[FR] ACIDE BENZOÏQUE (R)-4-(1-(6-(4-(TRIFLUOROMÉTHYL)BENZYL)-6-AZASPIRO[2.5]OCTANE-5-CARBOXAMIDO)-CYCLOPROPYL) OU SON SEL ÉGALEMENT SOUS FORME POLYMORPHE A POUR UTILISATION DANS LA PRÉVENTION DE L'OSSIFICATION HÉTÉROTOPIQUE
  申请人：ROTTAPHARM BIOTECH SRL

  公开号：WO2021105419A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  There is described a compound of formula (R)-4-(1-(6-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-6-azaspiro[2.5]octane-5-carboxamido)- cyclopropyl)benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the form A of its sodium salt for use in the prevention of heterotopic ossification. Preferably such a compound is effective in a specific dose range.