N⁴,N⁴,N⁶-trimethylpyrimidine-2,4,6-triamine | 40773-53-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: N⁴,N⁴,N⁶-trimethylpyrimidine-2,4,6-triamine
• 英文别名: 2-Amino-6-(dimethylamino)-4-(methylamino)pyrimidin；4-N,4-N,6-N-trimethylpyrimidine-2,4,6-triamine
• CAS: 40773-53-3
• 化学式: C₇H₁₃N₅
• 分子量: 167.214
• InChiKey: BZNCVTVRCUWEKN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  67.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  盐酸二甲胺 、 6-氯-N~4~-甲基嘧啶-2,4-二胺 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.67h， 以59%的产率得到N⁴,N⁴,N⁶-trimethylpyrimidine-2,4,6-triamine
  参考文献：
  名称：

  发现有效的和选择性的肿瘤MTH1抑制剂：启用快速靶标（In）验证

  摘要：

  我们描述了三种结构上有区别的有效和选择性MTH1抑制剂的发现，以及它们随后用于研究MTH1作为肿瘤靶标，最终达到靶标（无效）的目的。四氢萘啶5被迅速鉴定为高效MTH1抑制剂（IC 50 = 0.043 nM）。的共结晶5与MTH1揭示在Φ-配体顺式- ñ - （吡啶-2-基）乙酰胺构象使得关键分子内氢键和极性相互作用的残基Gly34和Asp120。用O-和N修饰文献化合物TH287-连接的芳基和烷基芳基取代基导致发现有效的嘧啶-2,4,6-三胺25（IC 50 = 0.49 nM）。三唑并吡啶32以具有高选择性的铅化合物出现，在大鼠中具有合适的体外特性和所需的药代动力学特性。研究了根据MTH1敲低和/或小分子抑制作用来研究DNA损伤反应，细胞活力和氧代-NTPs（氧化的核苷三磷酸）的细胞内浓度。根据我们的发现，我们无法提供证据进一步将MTH1用作肿瘤靶标。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00420

文献信息

• PYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：US20180118721A1

  公开（公告）日：2018-05-03

  Compounds of Formula I or II in which R1, X1 and X2 have the meanings indicated in claim 1 , are MTH1 inhibitors and can be employed, inter alia, in the treatment of cancer.
• Discovery of Potent and Selective MTH1 Inhibitors for Oncology: Enabling Rapid Target (In)Validation
  作者：Julie Farand、Jeffrey E. Kropf、Peter Blomgren、Jianjun Xu、Aaron C. Schmitt、Zachary E. Newby、Ting Wang、Eisuke Murakami、Ona Barauskas、Jawahar Sudhamsu、Joy Y. Feng、Anita Niedziela-Majka、Brian E. Schultz、Karen Schwartz、Serge Viatchenko-Karpinski、Dmytro Kornyeyev、Adam Kashishian、Peidong Fan、Xiaowu Chen、Eric B. Lansdon、Michael O. Ports、Kevin S. Currie、William J. Watkins、Gregory T. Notte

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.9b00420

  日期：2020.3.12

  We describe the discovery of three structurally differentiated potent and selective MTH1 inhibitors and their subsequent use to investigate MTH1 as an oncology target, culminating in target (in)validation. Tetrahydronaphthyridine 5 was rapidly identified as a highly potent MTH1 inhibitor (IC50 = 0.043 nM). Cocrystallization of 5 with MTH1 revealed the ligand in a Φ-cis-N-(pyridin-2-yl)acetamide conformation

  我们描述了三种结构上有区别的有效和选择性MTH1抑制剂的发现，以及它们随后用于研究MTH1作为肿瘤靶标，最终达到靶标（无效）的目的。四氢萘啶5被迅速鉴定为高效MTH1抑制剂（IC 50 = 0.043 nM）。的共结晶5与MTH1揭示在Φ-配体顺式- ñ - （吡啶-2-基）乙酰胺构象使得关键分子内氢键和极性相互作用的残基Gly34和Asp120。用O-和N修饰文献化合物TH287-连接的芳基和烷基芳基取代基导致发现有效的嘧啶-2,4,6-三胺25（IC 50 = 0.49 nM）。三唑并吡啶32以具有高选择性的铅化合物出现，在大鼠中具有合适的体外特性和所需的药代动力学特性。研究了根据MTH1敲低和/或小分子抑制作用来研究DNA损伤反应，细胞活力和氧代-NTPs（氧化的核苷三磷酸）的细胞内浓度。根据我们的发现，我们无法提供证据进一步将MTH1用作肿瘤靶标。