(S)-tert-butyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate | 1028477-92-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并二恶烷
• 英文名称: (S)-tert-butyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
• 英文别名: tert-butyl (1R,2S)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbonate；tert-butyl N-[(2S)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate
• CAS: 1028477-92-0
• 化学式: C₁₆H₂₁NO₅
• 分子量: 307.346
• InChiKey: YETGKSZJBSBONQ-JTQLQIEISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  73.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-tert-butyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate 在 盐酸 、 aluminum isopropoxide 、 异丙醇 作用下， 以 乙酸乙酯 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 (1R,2S)-2-氨基-1-(2,3-二氢苯并[B][1,4]二恶英-6-基)丙烷-1-醇盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  选择性非甾体糖皮质激素受体调节剂，用于肺部疾病的吸入治疗

  摘要：

  一类有效的，非甾体的，选择性的基于吲唑醚的糖皮质激素受体调节剂（SGRMs）被开发用于呼吸系统疾病的吸入治疗。从在大鼠中已证明具有抗炎活性的口服可用化合物开始，实施了软禁药策略，以确保快速消除候选药物以最大程度地减少全身性GR激活。第一种临床候选药物1b（AZD5423）在吸入干粉并伴有中度全身性GR效应（评估为胸腺退化）后的过敏性气道炎症大鼠模型中显示出对肺水肿的有效抑制作用。吸入药物特性的进一步优化提供了第二个同样有效的候选药物15m（AZD7594）证明了比基准吸入皮质类固醇3（丙酸氟替卡松）更高的治疗率，并延长了对肺水肿的抑制作用，表明每天进行一次治疗的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01215
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl {(S)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxopropan-2-yl}carbamate 、 6-溴-1,4-苯并恶烷 在 异丙基氯化镁 、 碘 、 magnesium 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 17.0h， 以95%的产率得到(S)-tert-butyl 1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  选择性非甾体糖皮质激素受体调节剂，用于肺部疾病的吸入治疗

  摘要：

  一类有效的，非甾体的，选择性的基于吲唑醚的糖皮质激素受体调节剂（SGRMs）被开发用于呼吸系统疾病的吸入治疗。从在大鼠中已证明具有抗炎活性的口服可用化合物开始，实施了软禁药策略，以确保快速消除候选药物以最大程度地减少全身性GR激活。第一种临床候选药物1b（AZD5423）在吸入干粉并伴有中度全身性GR效应（评估为胸腺退化）后的过敏性气道炎症大鼠模型中显示出对肺水肿的有效抑制作用。吸入药物特性的进一步优化提供了第二个同样有效的候选药物15m（AZD7594）证明了比基准吸入皮质类固醇3（丙酸氟替卡松）更高的治疗率，并延长了对肺水肿的抑制作用，表明每天进行一次治疗的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01215

文献信息

• A Novel In Vivo Receptor Occupancy Methodology for the Glucocorticoid Receptor: Toward An Improved Understanding of Lung Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Relationships
  作者：Elin Boger、Pär Ewing、Ulf G. Eriksson、Britt-Marie Fihn、Michael Chappell、Neil Evans、Markus Fridén

  DOI：10.1124/jpet.114.221226

  日期：2015.5

  Investigation of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) relationships for inhaled drugs is challenging because of the limited possibilities of measuring tissue exposure and target engagement in the lung. The aim of this study was to develop a methodology for measuring receptor occupancy in vivo in the rat for the glucocorticoid receptor (GR) to allow more informative inhalation PK/PD studies. From AstraZeneca’s chemical library of GR binders, compound 1 [ N -(2-amino-2-oxo-ethyl)-3-[5-[(1 R ,2 S )-2-(2,2-difluoropropanoylamino)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propoxy]indazol-1-yl]- N -methyl-benzamide] was identified to have properties that are useful as a tracer for GR in vitro. When given at an appropriate dose (30 nmol/kg) to rats, compound 1 functioned as a tracer in the lung and spleen in vivo using liquid chromatography–tandem mass spectrometry bioanalysis. The methodology was successfully used to show the dose-receptor occupancy relationship measured at 1.5 hours after intravenous administration of fluticasone propionate (20, 150, and 750 nmol/kg) as well as to characterize the time profile for receptor occupancy after a dose of 90 nmol/kg i.v. The dose giving 50% occupancy was estimated as 47 nmol/kg. The methodology is novel in terms of measuring occupancy strictly in vivo and by using an unlabeled tracer. This feature confers key advantages, including occupancy estimation not being influenced by drug particle dissolution or binding/dissociation taking place postmortem. In addition, the tracer may be labeled for use in positron emission tomography imaging, thus enabling occupancy estimation in humans as a translatable biomarker of target engagement.

  吸入药物的药代动力学/药效学（PK/PD）关系研究具有挑战性，因为在肺部测量组织暴露和靶点参与的可能性有限。本研究的目的是开发一种测量大鼠体内糖皮质激素受体（GR）的受体占用率的方法，以便进行更翔实的吸入 PK/PD 研究。在阿斯利康的 GR 结合剂化学库中，化合物 1 [ N -（2-氨基-2-氧代-乙基）-3-[5-[(1 R,2 S )-2-(2,2-difluoropropanoylamino)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propoxy]indazol-1-yl]- N -methyl-benzamide] 被确定具有可作为 GR 体外示踪剂的特性。采用液相色谱-串联质谱生物分析法，在给大鼠服用适当剂量（30 nmol/kg）时，化合物 1 在体内肺部和脾脏中发挥了示踪剂的作用。该方法成功用于显示静脉注射丙酸氟替卡松（20、150 和 750 nmol/kg）1.5 小时后测得的剂量-受体占有率关系，并描述了静脉注射 90 nmol/kg 剂量后受体占有率的时间曲线。该方法在严格的体内测量受体占用率方面具有创新性，而且使用的是未标记的示踪剂。这一特点带来了一些关键优势，包括占用率估算不受药物颗粒溶解或死后结合/解离的影响。此外，示踪剂还可标记用于正电子发射断层扫描成像，从而使人体占用率估计成为靶标参与的可转化生物标志物。
• Chemical compounds
  申请人：Berger Markus

  公开号：US20080207721A1

  公开（公告）日：2008-08-28

  Compounds of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compositions comprising them, processes for preparing them and their use in medical therapy (for example modulating the glucocorticoid receptor in a warm blooded animal).

  化学式为（I）的化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的组合物、制备它们的过程以及它们在医疗治疗中的应用（例如在温血动物中调节糖皮质激素受体）。
• Chemical compounds 572
  申请人：Berger Markus

  公开号：US20080214641A1

  公开（公告）日：2008-09-04

  Compounds of formula (I): The present invention relates to novel indazolyl ester or amide derivatives, to pharmaceutical compositions comprising such derivatives, to processes for preparing such novel derivatives and to the use of such derivatives as medicaments

  化合物公式（I）：本发明涉及新型吲唑酯或酰胺衍生物，涉及包含这些衍生物的制药组合物，涉及制备这些新型衍生物的过程，以及将这些衍生物用作药物的用途。
• Chemical Compounds 572
  申请人：Berger Markus

  公开号：US20100197644A1

  公开（公告）日：2010-08-05

  Compounds of formula (I): The present invention relates to novel indazolyl ester or amide derivatives, to pharmaceutical compositions comprising such derivatives, to processes for preparing such novel derivatives and to the use of such derivatives as medicaments

  式(I)的化合物：本发明涉及新型吲哚酰基或酰胺衍生物，以及包含这些衍生物的制药组合物，制备这些新型衍生物的方法以及将这些衍生物用作药物的用途。
• Phenyl and Benzodioxinyl Substituted Indazoles Derivatives
  申请人：Berger Markus

  公开号：US20100087489A1

  公开（公告）日：2010-04-08

  A compound of formula Ia: The present invention relates to novel indazolyl derivatives, to pharmaceutical compositions comprising such derivatives, to processes for preparing such novel derivatives and to the use of such derivatives as medicaments

  一种化学式为Ia的化合物：本发明涉及新型吲哚基衍生物，涉及包含这种衍生物的药物组合物，涉及制备这种新型衍生物的方法以及将这种衍生物用作药物的用途。