摘要:
5-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)吡唑(3)通过默克样品收集的筛选被鉴定为具有中等亲和力的人多巴胺D4(hD4)受体配体(61 nM)和4倍于人类D2(hD2)受体的选择性。已经系统地检查了该分子的四个独立部分,以探索与hD4亲和力和相对于其他多巴胺受体的选择性有关的构效关系。发现与吡唑连接的4-氯苯基是最佳的,与4-取代的哌啶一样。碱性氮上的亲脂基更易于改变,最佳基团是苯乙基。芳族杂环可以被改变为许多不同的基团,其中异恶唑和嘧啶显示出改善的亲和力。该杂环也可以有利地被烷基化,从而提高了化合物对D2受体的选择性。据推测,基于异恶唑(29和30)的晶体结构以及受构象约束的化合物(28),将芳族杂环与哌啶连接的键周围的构象对于D4亲和力很重要。将所有有利的变化放在一起,就发现了5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基)异恶唑(36)是人类的纳