(1S,3R)-2-(2-chloroacetyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylic acid methyl ester | 1262428-60-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 英文名称: (1S,3R)-2-(2-chloroacetyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylic acid methyl ester
• 英文别名: methyl (1S,3R)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(chloroacetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylate；methyl (1S,3R)-2-(2-chloroacetyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate
• CAS: 1262428-60-3
• 化学式: C₂₃H₂₃ClN₂O₅
• 分子量: 442.899
• InChiKey: CRDWLMUQUOSGIO-VGSWGCGISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  80.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,3R)-2-(2-chloroacetyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylic acid methyl ester 、 乙胺 以 甲醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以10%的产率得到(6S,12aR)-2-ethyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione
  参考文献：
  名称：

  一种新型的获取基于芳基和杂芳基的β-咔啉的PDE5抑制剂的方法。

  摘要：

  从先前报道的先导化合物GR30040X（在C-5具有4-吡啶基环的乙内酰脲四氢-β-咔啉衍生物）开始，制备了一系列结构上相关的四氢-β-咔啉衍生物。将四氢-β-咔啉骨架与乙内酰脲或哌嗪二酮环稠合，连接至C-5或C-6的侧基芳基变为3，4-二甲氧基苯基或3-吡啶基环；在末端环上引入了不同的N-取代基，即直链乙基，支链叔叔。丁基和对氯苯基而不是铅化合物的正丁基。制备了目标四氢-β-咔啉衍生物的所有四种可能的非对映异构体，通过柱色谱法进行了分离，并研究了这些立体化学操作的重要性。评价合成的化合物对PDE5的抑制作用。与PDE5相比，IC50为0.14-4.99μM时，具有七个具有明显抑制活性的命中值。

  DOI：

  10.2174/157340610793563992
• 作为产物：
  描述：

  D-色氨酸 在 碳酸氢钠 、 乙酰氯 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 氯仿 为溶剂， 反应 97.0h， 生成 (1S,3R)-2-(2-chloroacetyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline-3-carboxylic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  一种新型的获取基于芳基和杂芳基的β-咔啉的PDE5抑制剂的方法。

  摘要：

  从先前报道的先导化合物GR30040X（在C-5具有4-吡啶基环的乙内酰脲四氢-β-咔啉衍生物）开始，制备了一系列结构上相关的四氢-β-咔啉衍生物。将四氢-β-咔啉骨架与乙内酰脲或哌嗪二酮环稠合，连接至C-5或C-6的侧基芳基变为3，4-二甲氧基苯基或3-吡啶基环；在末端环上引入了不同的N-取代基，即直链乙基，支链叔叔。丁基和对氯苯基而不是铅化合物的正丁基。制备了目标四氢-β-咔啉衍生物的所有四种可能的非对映异构体，通过柱色谱法进行了分离，并研究了这些立体化学操作的重要性。评价合成的化合物对PDE5的抑制作用。与PDE5相比，IC50为0.14-4.99μM时，具有七个具有明显抑制活性的命中值。

  DOI：

  10.2174/157340610793563992

文献信息

• Drug-to-Genome-to-Drug, Step 2: Reversing Selectivity in a Series of Antiplasmodial Compounds
  作者：Terence B. Beghyn、Julie Charton、Florence Leroux、Antoine Henninot、Irena Reboule、Paul Cos、Louis Maes、Benoit Deprez

  DOI：10.1021/jm201422e

  日期：2012.2.9

  In a recent paper, we have described the discovery of antimalarial compounds derived from tadalafil, using a drug-to-genome-to-drug approach (J. Med. Chem. 2011, 54 (9), pp 3222-3240). We have shown that these derivatives inhibit the phosphodiesterase activity of Plasmodium falciparum and the parasite growth in culture. In this paper, we describe the optimization of these compounds. A direct consequence of our approach based on gene orthology is the lack of selectivity of the compounds over the original activity on the human target. We demonstrate here that it is possible to take advantage of subtle differences in SAR between HsPDE5 inhibition and antiplasmodial activity to improve significantly the selectivity. In particular, the replacement of the piperonyl group in compound 2 by a dimethozyphenyl group was the best way to optimize selectivity. This observation is consistent with the differences between human and plasmodial sequences in the Q2 pocket receiving this group.
• [EN] CHIRAL TETRA-HYDRO BETA-CARBOLINE DERIVATIVES, APPLICATIONS THEREOF AS ANTIPARASITIC COMPOUNDS<br/>[FR] DÉRIVÉS CHIRAUX DE TÉTRA-HYDRO BÉTA-CARBOLINE, LEURS APPLICATIONS EN TANT QUE COMPOSÉS ANTIPARASITAIRES
  申请人：UNIV LILLE 2 UNIVERSITE DU DRO

  公开号：WO2008044144A2

  公开（公告）日：2008-04-17

  [EN] The Invention relates to the use of chiral tetra-hydro beta carboline derivatives for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and/or the treatment of parasitic diseases involving parasites having a phosphodiesterase activity. The invention also relates to some new chiral tetra-hydro beta-carboline derivatives.
  [FR] L'invention concerne des dérivés de tétra-hydro béta carboline utilisés pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention et/ou au traitement de maladies parasitaires impliquant des parasites ayant une activité phosphodiestérase. L'invention concerne également certains dérivés chiraux de tétra-hydro béta-carboline.
• A Novel Access to Arylated and Heteroarylated Beta-Carboline Based PDE5 Inhibitors
  作者：Nermin S. Ahmed、Bernard D. Gary、Gary A. Piazza、Heather N. Tinsley、Stefan Laufer、Ashraf H. Abadi

  DOI：10.2174/157340610793563992

  日期：2010.11.1

  compound GR30040X (a hydantoin tetrahydro-β-carboline derivative with a 4- pyridinyl ring at C- 5), a series of structurally related tetrahydro-β-carboline derivatives were prepared. The tetrahydro- β-carboline skeleton was fused either to a hydantoin or to a piperazindione ring, the pendant aryl group attached to C-5 or C-6 was changed to a 3, 4-dimethoxyphenyl or a 3-pyridinyl ring; different N-substituents

  从先前报道的先导化合物GR30040X（在C-5具有4-吡啶基环的乙内酰脲四氢-β-咔啉衍生物）开始，制备了一系列结构上相关的四氢-β-咔啉衍生物。将四氢-β-咔啉骨架与乙内酰脲或哌嗪二酮环稠合，连接至C-5或C-6的侧基芳基变为3，4-二甲氧基苯基或3-吡啶基环；在末端环上引入了不同的N-取代基，即直链乙基，支链叔叔。丁基和对氯苯基而不是铅化合物的正丁基。制备了目标四氢-β-咔啉衍生物的所有四种可能的非对映异构体，通过柱色谱法进行了分离，并研究了这些立体化学操作的重要性。评价合成的化合物对PDE5的抑制作用。与PDE5相比，IC50为0.14-4.99μM时，具有七个具有明显抑制活性的命中值。