布格替尼 | 1197953-54-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 布格替尼
• 英文名称: brigatinib
• 英文别名: AP26113；(2-((5-chloro-2-((2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide；alunbrig；5-chloro-N⁴-[2-(dimethylphosphonyl)phenyl]-N²-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine；Brigatinib；5-chloro-4-N-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 1197953-54-0
• 化学式: C₂₉H₃₉ClN₇O₂P
• 分子量: 584.101
• InChiKey: AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  85.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

布吉替尼通过CYP2C8（72.4%）和CYP3A4（27.6%）在人类肝微粒体和肝细胞中代谢。生成的两个主要代谢物是N-去甲基形式和半胱氨酸结合形式。口服放射性标记的布吉替尼显示，未改变形式的系统性存在为91.5%，主要代谢物AP26123为3.5%。AP26123的AUC小于布吉替尼AUC的10%，并表现出3倍的抑制效果降低。

Brigatinib is metabolized by CYP2C8 (72.4%) and CYP3A4 (27.6%) in human liver microsomes and hepatocytes. The two major metabolites generated are the N-demethylated form and the cysteine conjugated form. Oral administration of radiolabelled brigatinib showed the systemic presence of 91.5% in the unchanged form and 3.5% of the primary metabolite AP26123. The AUC of AP26123 is less than 10% of the AUC of brigatinib and presented an inhibitory effect 3 fold lower.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

brigatinib治疗未产生突变性染色体损伤。报道的睾丸毒性包括精囊和前列腺重量减轻、睾丸管退化以及睾丸重量减轻和体积减小，伴有精子发生减少的证据。

Treatment with brigatinib generated not mutagenic chromosomal damage. Testicular toxicity, reported as lower weight of seminal vesicles and prostate gland, testicular tubular degeneration and lower weight as well as reduced size of testes with evidence of hypoespermatogenesis.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在 brigatinib 的预注册试验中，多达 40% 的患者出现了 ALT 升高，但高于正常上限 5 倍（ULN）的情况只出现在 1% 到 3% 的患者中。Brigatinib 治疗还与碱性磷酸酶（15% 到 29%）的频繁升高有关，但这些血清酶的升高通常是轻到中度的，同时也是无症状和短暂的。在 brigatinib 的上市前研究中没有报道临床明显的黄疸型肝损伤，并且自从其获得批准以来也没有相关报道发表。总的来说，ALK 酶抑制剂治疗期间与血清酶升高的高发生率有关，但使用它们导致的特异质、临床明显的肝损伤的确凿病例很少见。大多数病例报告与 crizotinib [2011年批准] 有关，它也是针对 ALK 活性的最常用的激酶抑制剂。在 alectinib [2015年] 和 ceritinib [2014年] 的试验中报告了黄疸型肝损伤的病例，但没有提供详细信息。因此，尽管 brigatinib 可能会导致急性肝损伤和黄疸，但这种情况如果发生的话，也一定非常罕见。

In preregistration trials of brigatinib, ALT elevations occurred in up to 40% of patients but values above 5 times the upper limit of normal (ULN) were found in only 1% to 3%. Brigatinib therapy was also associated with frequent elevations in alkaline phosphatase (15% to 29%), but the serum enzyme elevations were usually mild-to-moderate in degree as well as asymptomatic and transient in nature. Clinically apparent liver injury with jaundice was not reported in the prelicensure studies of brigatinib and no reports have been published since its approval. In general, the ALK kinase inhibitors are associated with a high rate of serum enzymes elevations during therapy, but convincing cases of idiosyncratic, clinically apparent liver injury from their use have been rare. Most cases have been reported with crizotinib [approved in 2011] which is also the most frequently used of the kinase inhibitors with activity against ALK. Cases of liver injury with jaundice were reported to occur in trials of alectinib [2015] and ceritinib [2014], but details were not provided. Thus, acute liver injury with jaundice may occur with brigatinib but it must be rare if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

66%的brigatinib剂量与血浆蛋白结合，这使得血液与血浆的浓度比为0.69。

66% of brigatinib dose is bound to plasma proteins, which gives a blood-to-plasma concentration ratio of 0.69.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

以90毫克浓度给予brigatinib可产生Cmax为552 ng/ml和AUC为8165 ng·h/ml，而给予180毫克则呈现Cmax为1452 ng/ml和AUC为20276 ng·h/ml。它具有剂量成正比的暴露，累积比率在1.9到2.4之间。口服brigatinib后，Tmax呈现在1到4小时范围内。与隔夜禁食相比，高脂肪餐的摄入将Cmax降低13%，而对AUC没有影响。

Administration of brigatinib at a concentration of 90 mg generates a Cmax of 552 ng/ml and AUC of 8165 ng h/ml while the administration of 180 mg presents a Cmax of 1452 ng/ml and AUC of 20276 ng h/ml. It has a dose proportional exposure with an accumulation ratio on the range of 1.9 to 2.4. Following oral administration of brigatinib, the Tmax is presented in a range from 1 to 4 hours. Consumption of a high-fat meal compared to overnight fasting reduces Cmax by 13% without presenting an effect on AUC.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

brigatinib的消除分为65%通过粪便和25%通过尿液。从两个部位的消除中，未改变的brigatinib在粪便中占总量的41%，在尿液中占86%。

The elimination of brigatinib is divided in 65% in feces and 25% in urine. From the elimination in both compartments, the unchanged for of brigatinib represented 41% of the total in feces and 86% in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态表观分布容积为153升。

The apparent volume of distribution at steady state is 153 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

口服180毫克布加替尼后，稳态表观口服清除率为12.7升/小时。

After oral administration of180 mg of brigatinib, the apparent oral clearance at steady-state is 12.7 L/h.

来源:DrugBank

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  布格替尼 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 17.5h， 生成 5-chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF BRIGATINIB
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE BRIGATINIB

  摘要：

  本发明涉及5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基]嘧啶-2,4-二胺（也称为“布格替尼”）的新晶体形式，特别是一种水合晶体系统和一种布格替尼的晶体酸盐，以及其制备方法。本发明还涉及一种包括所述水合晶体系统或所述布格替尼的晶体酸盐的制药组合物。本发明的制药组合物可用作药物，特别是用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和其他疾病。

  公开号：

  WO2020099483A1
• 作为产物：
  描述：

  (2-氨基苯基)二甲基氧化膦 在 盐酸 、 四丁基硫酸氢铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 乙二醇甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 布格替尼
  参考文献：
  名称：

  Brigatinib（AP26113）的发现，它是间变性淋巴瘤激酶中一种含磷氧化物的强效口服活性抑制剂

  摘要：

  在棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK +）非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，ALK激酶结构域内的继发突变已成为对二者的主要耐药机制第一代和第二代ALK抑制剂。该报告描述了一系列基于2,4-二芳基氨基嘧啶的有效和选择性ALK抑制剂的设计和合成，这些抑制剂最终可鉴定出临床研究候选药物brigatinib。Brigatinib的独特结构特征是氧化膦，这是一种被忽视但新颖的氢键受体，除了具有良好的ADME性能外，还可以提高效价和选择性。Brigatinib展示了低纳摩尔IC 50在基于酶的生化和基于细胞的活力测定中均针对天然ALK和所有经过测试的临床相关ALK突变体，并在小鼠的多种ALK +异种移植物中证明了功效，包括Karpas-299（间变性大细胞淋巴瘤[ALCL]）和H3122（ NSCLC）。Brigatinib代表了迄今为止临床上最先进的含氧化膦药物候选

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00306

文献信息

• PHOSPHOROUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：ARIAD PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20150225436A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The invention features compounds of the general formula: in which the variable groups are as defined herein, and to their preparation and use.

  该发明涉及一般式化合物：其中变量基团如本文所定义，以及它们的制备和使用。
• 一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法
  申请人：河北化工医药职业技术学院

  公开号：CN112239422B

  公开（公告）日：2022-07-22

  本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法。所述布格替尼中间体的结构式如式2所示。其制备方法包括如下步骤：以5‑氟‑2‑硝基苯甲醚和4‑羟基哌啶为原料，经取代，加氢还原，得式2所示的布格替尼中间体。利用本发明提供的布格替尼中间体化合物2或其盐，可使制备布格替尼的原料来源更广泛，降低制备成本，且可明显提高反应的选择性，有效降低副反应的发生，提高目标产物的转化率，使总收率达到66％以上，纯度达到99.9％以上。除此之外，化合物2的盐结构非常稳定，可一次大量制备存储备用，因此，极大地简化了制备布格替尼的工艺，有效提高了生产效率。
• ALK抑制剂布格替尼的制备方法
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN111138492B

  公开（公告）日：2022-08-02

  本发明涉及药物技术领域，涉及药物ALK抑制剂AP26113的制备方法。所述的方法包括：(1)2，4，5‑三氯嘧啶与2‑(二甲基氧磷基)苯胺在敷酸剂的作用下进行芳香胺的取代反应，得到中间体1(2,5‑二氯‑N‑(2‑(二甲基膦)苯基)嘧啶‑4‑胺)，打浆。(2)2‑硝基‑5‑氟苯甲醚与1‑甲基‑4‑(4‑哌啶基)‑哌嗪在敷酸剂作用下进行芳香胺的取代反应得到化合物1‑(1‑(3‑甲氧基‑4‑硝基苯基)哌啶‑4‑基)4‑甲基哌嗪，有机溶剂溶解，酸性溶剂萃取。(3)步骤(2)的产物经过钯碳催化氢化得到中间体2(2‑甲氧基‑4‑[4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑1‑哌嗪基]‑苯胺)。(4)中间体1与中间体2在酸性催化条件下，进行胺的取代反应得到Brigatinib的粗品。本发明的Brigatinib收率达到50％以上，纯度达99.9％以上。
• PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Wang Yihan

  公开号：US20120202776A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  The invention features compounds of the general formula (I) in which the variable groups are as defined herein, and to their preparation and use.

  该发明涉及通式（I）中变量基团如此定义的化合物，以及它们的制备和使用。
• Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
  申请人：ARIAD PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20130225527A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  The invention features compounds of the general formula: in which the variable groups are as defined herein, and to their preparation and use.

  本发明涉及一般式化合物：其中变量基团的定义如本文所述，以及其制备和使用。