7',8'-二氢-2'-[[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]螺[环己烷-1,9'(6'H)-吡嗪基[1',2':1,5]吡咯并[2,3-D]嘧啶]-6'-酮 | 1628256-23-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 7',8'-二氢-2'-[[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]螺[环己烷-1,9'(6'H)-吡嗪基[1',2':1,5]吡咯并[2,3-D]嘧啶]-6'-酮
• 英文名称: 2'-((5-(4-isopropylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7',8'-dihydro-6'H-spiro[cyclohexane-1,9'-pyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'-one
• 英文别名: lerociclib；Lerociclib；4-[[5-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]spiro[1,3,5,11-tetrazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6,8-tetraene-13,1'-cyclohexane]-10-one
• CAS: 1628256-23-4
• 化学式: C₂₆H₃₄N₈O
• 分子量: 474.609
• InChiKey: YPJRHEKCFKOVRT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:1.0(最大浓度 mg/mL);2.11(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  91.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

G1T38 (Lerociclib) 是一种新型有效的、具有口服活性的CDK4/6抑制剂。其对CDK4、CDK6和CDK9的IC50值分别为0.001 μM、0.002 μM和0.028 μM。

靶点

Target	Value
CDK4 (Cell-free assay)	1 nM
CDK6 (Cell-free assay)	2 nM
CDK9 (Cell-free assay)	28 nM

体外研究

在体外实验中，G1T38可减少RB1磷酸化、将细胞周期阻滞在G1期，并抑制多种依赖于CDK4/CDK6的肿瘤细胞系（包括乳腺癌细胞、黑素瘤、白血病和淋巴瘤细胞）的细胞增殖。EC50最低为23 nM。

体内研究

在ER+的乳腺癌移植瘤模型中，G1T38的抗肿瘤效果与palbociclib类似甚至更强。此外，G1T38在肿瘤组织中的积累程度高于血浆，因此对小鼠髓样祖细胞的抑制作用不如palbociclib。在大型哺乳动物如猎犬中进行28天连续给药时，并未观察到明显的中性粒细胞减少现象。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7',8'-二氢-2'-[[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]螺[环己烷-1,9'(6'H)-吡嗪基[1',2':1,5]吡咯并[2,3-D]嘧啶]-6'-酮 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以82.1%的产率得到2'-((5-(4-isopropylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7',8'-dihydro-6'H-spiro[cyclohexane-1,9'-pyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'-one dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] MORPHIC FORMS OF GIT38 AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF
  [FR] FORMES MORPHIQUES DE GIT38 ET LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION

  摘要：

  这项发明提供了一种意外稳定、高结晶度的2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7'，8'-双氯化物盐的6'H-螺[环己烷-1,9'-吡唑[1'2':1'5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮，以获得有利的治疗药物疗效和剂型稳定性。

  公开号：

  WO2019006393A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 Oxone 、 potassium tert-butylate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 30.17h， 生成 7',8'-二氢-2'-[[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]螺[环己烷-1,9'(6'H)-吡嗪基[1',2':1,5]吡咯并[2,3-D]嘧啶]-6'-酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF N-(HETEROARYL)-PYRROLO[3,2-D]PYRIMIDIN-2-AMINES
  [FR] SYNTHÈSE DE N-(HÉTÉROARYL)-PYRROLO[3,2-D]PYRIMIDIN-2-AMINES

  摘要：

  这项发明涉及合成嘧啶基化合物，可用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病，包括但不限于肿瘤和癌症。

  公开号：

  WO2018005865A1

文献信息

• [EN] CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITING COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASE DÉPENDANT DE LA CYCLINE POUR LE TRAITEMENT D'AFFECTIONS MÉDICALES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021236650A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  This invention is in the area of cell cycle inhibiting compounds for the treatment of disorders involving abnormal cellular proliferation, and include selective CDK2 inhibitors for medical therapy and their pharmaceutically acceptable salts and compositions.

  这项发明涉及细胞周期抑制化合物领域，用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病，包括用于医学治疗的选择性CDK2抑制剂及其药用盐和组合物。
• [EN] TRANSIENT PROTECTION OF NORMAL CELLS DURING CHEMOTHERAPY<br/>[FR] PROTECTION TRANSITOIRE DE CELLULES NORMALES PENDANT UNE CHIMIOTHÉRAPIE
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014144326A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  This invention is in the area of improved compounds, compositions and methods of transiently protecting healthy cells, and in particular hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) as well as renal cells, from damage associated with DNA damaging chemotherapeutic agents. In one aspect, improved protection of healthy cells is disclosed using disclosed compounds that act as highly selective and short, transiently-acting cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK 4/6) inhibitors when administered to subjects undergoing DNA damaging chemotherapeutic regimens for the treatment of proliferative disorders.

  该发明涉及改进化合物、组合物和方法的领域，用于短暂保护健康细胞，特别是造血干细胞和祖细胞（HSPC）以及肾细胞，免受与损伤有关的DNA损伤化疗药物。在一个方面，通过使用所述的化合物揭示了对健康细胞的改进保护，这些化合物在接受DNA损伤化疗方案治疗增殖性疾病的受试者时作为高度选择性和短暂作用的细胞周期依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂。
• [EN] COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018129387A1

  公开（公告）日：2018-07-12

  Compositions, combinations and methods comprising the administration of a CDK4/6 inhibitor of Formula D with a selective estrogen receptor downregulator of Formula A, B or C that are advantageous for the treatment of abnormal cellular proliferation, including a cancer or a tumor.

  包括使用Formula D的CDK4/6抑制剂与Formula A、B或C的选择性雌激素受体下调剂联合给药的组合物、组合和方法，对于治疗异常细胞增殖，包括癌症或肿瘤，具有优势。
• CDK Inhibitors
  申请人：G1 Therapeutics, Inc.

  公开号：US20150246926A1

  公开（公告）日：2015-09-03

  Compounds of formulae I, II or III, and pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful as CDK inhibitors.

  式子I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐，可用作CDK抑制剂。
• [EN] MORPHIC FORMS OF GIT38 AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF<br/>[FR] FORMES MORPHIQUES DE GIT38 ET LEURS PROCÉDÉS DE FABRICATION
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019006393A1

  公开（公告）日：2019-01-03

  This invention provides an unexpectedly stable, highly crystalline form of the di-HCl salt of 2'-((5-(4-isopropylpiperazin-l-yl)pyridin-2-yl)amino)-7',8'-dihydro-6'H-spiro[cyclohexane-1,9'-pyrazino[1'2':1'5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6'-one for advantageous therapeutic pharmaceutical efficacy and dosage form stability.

  这项发明提供了一种意外稳定、高结晶度的2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7'，8'-双氯化物盐的6'H-螺[环己烷-1,9'-吡唑[1'2':1'5]吡咯[2,3-d]嘧啶]-6'-酮，以获得有利的治疗药物疗效和剂型稳定性。