GRL-0617 | 1093070-16-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: GRL-0617
• 英文别名: (R)-5-amino-2-methyl-N-(1-(naphthalen-1-yl)ethyl)benzamide；5-amino-2-methyl-N-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethyl]benzamide；5-Amino-2-Methyl-N-[(1r)-1-Naphthalen-1-Ylethyl]benzamide
• CAS: 1093070-16-6
• 化学式: C₂₀H₂₀N₂O
• mdl: MFCD12547683
• 分子量: 304.392
• InChiKey: UVERBUNNCOKGNZ-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 沸点：
  514.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.168±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(>30mg/mL)和乙醇(15mg/mL)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

GRL0617 是一种有效的、选择性的、竞争性的重症急性呼吸综合征（SARS-CoV）papain-like protease (PLPro)/去泛素酶的非共价抑制剂，其IC50值为0.6 μM，Ki值为0.49 μM。GRL0617 可抑制Vero E6细胞中的SARS-CoV病毒复制，对应的EC50值为15 μM，并且没有相关的细胞毒性。

靶点

Target	Value
PLPro/deubiquitinase (Cell-free asSAy)	0.49 μM (Ki)
PLPro/deubiquitinase (Cell-free asSAy)	0.6 μM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  GRL-0617 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (R)-N-(4-methyl-3-((1-(naphthalen-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)azetidine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  利用结合协同性设计用于 COVID-19 抗病毒治疗的 SARS-CoV-2 PLpro 抑制剂

  摘要：

  为了结束 COVID-19 大流行，迫切需要补充疫苗接种的抗病毒药物。SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 是调节病毒复制的仅有的两种必需半胱氨酸蛋白酶之一，也通过宿主蛋白底物的结合和去泛素化来失调宿主免疫感应。PLpro 是一个有前途的治疗靶点，尽管由于识别甘氨酸的 P1 和 P2 位点无特征而具有挑战性。为了克服这一挑战，我们利用 PLpro 表面上多个浅结合位点的协同作用，产生具有纳摩尔抑制效力的新型 2-苯基噻吩。新的共晶结构证实配体结合诱导与 PLpro 的新相互作用：通过关闭 PLpro 的 BL2 环形成新的“BL2 凹槽”，并模拟泛素与 PLpro 的 Glu167 的结合相互作用。总之，这种结合协同性转化为迄今为止报道的最有效的 PLpro 抑制剂，在 SARS-CoV-2 感染的人类细胞中具有缓慢的解离速率、改善的结合亲和力和低微摩尔抗病毒效力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01307
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基-5-硝基苯甲酸 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 GRL-0617
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT FOR SARS-COV-2 THROUGH PAPAIN PROTEASE INHIBITION
  [FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU SRAS-COV-2 PAR INHIBITION DE PROTÉASE À PAPAÏNE

  摘要：

  在一个方面，本公开涉及病毒木瓜蛋白酶抑制剂，其制备方法，包含其的制药组合物，以及使用其治疗和/或预防COVID-19和其他冠状病毒疾病的方法。在一个方面，木瓜蛋白酶抑制剂具有一个核心或连接结构，其特征是核心结构两侧具有至少一个氮原子和取代或未取代的环烷基，芳香基或杂环芳香基团。在另一个方面，木瓜蛋白酶抑制剂能够消除病毒去泛素化和/或去ISGase活性。本摘要旨在作为特定领域搜索的扫描工具，不限制本公开的范围。

  公开号：

  WO2022072975A1

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING RESPIRATORY DISEASES
  申请人：Ghosh Arun K.

  公开号：US20110269834A1

  公开（公告）日：2011-11-03

  Described herein are compounds and compositions, and methods for using the compounds and compositions, for treating respiratory diseases and illness, such as severe acute respiratory syndrome (SARS).

  本文描述了化合物和组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗呼吸道疾病和疾病，如严重急性呼吸综合征（SARS）的方法。
• [EN] NOVEL AMIDE DERIVATIVES<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS D'AMIDE
  申请人：CADILA HEALTHCARE LTD

  公开号：WO2022070048A1

  公开（公告）日：2022-04-07

  The present invention relates to novel compounds of the general formula (I) their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, enantiomers, diastereomers and polymorphs. The invention also relates to processes for the preparation of the compounds of invention, pharmaceutical compositions containing the compounds and their use as the compounds of the invention belong to the family of papain-like protease (PLpro) modulators. The present invention thus relates to novel papain-like protease (PLpro) modulators and their use in the treatment of diseases or conditions in which SARS-CoV, SARS-CoV2 is implicated like severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle east respiratory syndrome (MERS), Spanish flu, COVID19 (Coronavirus disease 2019), hepatitis C virus, chikungunya virus, influenza A virus, herpes simplex virus type 1 and Japanese encephalitis virus. Formula (I)

  本发明涉及一般式（I）的新化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、对映体、非对映异构体和多晶形式。本发明还涉及制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们作为属于木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）调节剂家族的本发明化合物的用途。因此，本发明涉及新的木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）调节剂及其在治疗有SARS-CoV、SARS-CoV2参与的疾病或病况中的应用，例如严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）、西班牙流感、COVID19（冠状病毒病2019）、丙型肝炎病毒、基孔肯雅热病毒、甲型流感病毒、单纯疱疹病毒1型和日本脑炎病毒。式（I）
• Design and Evaluation of a Novel Peptide–Drug Conjugate Covalently Targeting SARS-CoV-2 Papain-like Protease
  作者：Na Liu、Yichi Zhang、Yingshou Lei、Rui Wang、Meimiao Zhan、Jianbo Liu、Yuhao An、Yaoqi Zhou、Jian Zhan、Feng Yin、Zigang Li

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c02022

  日期：2022.1.13

  papain-like cysteine protease (PLpro) was recognized as a promising drug target because of multiple functions in virus maturation and antiviral immune responses. Inhibitor GRL0617 occupied the interferon-stimulated gene 15 (ISG15) C-terminus-binding pocket and showed an effective antiviral inhibition. Here, we described a novel peptide–drug conjugate (PDC), in which GRL0617 was linked to a sulfonium-tethered

  2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行是一种全球健康威胁，由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起。SARS-CoV-2 类木瓜蛋白酶（PLpro）由于在病毒成熟和抗病毒免疫反应中具有多种功能而被认为是有前途的药物靶点。抑制剂GRL0617占据干扰素刺激基因15（ISG15）C末端结合口袋并表现出有效的抗病毒抑制作用。在这里，我们描述了一种新型肽-药物缀合物（PDC），其中GRL0617与源自PLpro特异性底物LRGG的锍系肽连接。EM-C 和 EC-M PDC 表现出良好的体外IC50，分别为 7.40 ± 0.37 和 8.63 ± 0.55 μM。EC-M 可以共价标记 PLpro 活性位点 C111，并在细胞测定中显示抗 ISGylation 活性。该结果代表了首次尝试设计由稳定肽抑制剂和GRL0617组成的PDC来抑制PLpro。这些新型 PDC
• Repurposing of FDA Approved Drugs Against SARS-CoV-2 Papain-Like Protease: Computational, Biochemical, and in vitro Studies
  作者：Rajkumar Kulandaisamy、Tushar Kushwaha、Anu Dalal、Vikas Kumar、Deepa Singh、Kamal Baswal、Pratibha Sharma、Kokkula Praneeth、Pankaj Jorwal、Sarala R. Kayampeta、Tamanna Sharma、Srinivas Maddur、Manoj Kumar、Saroj Kumar、Aparoy Polamarasetty、Aekagra Singh、Deepak Sehgal、Shivajirao L. Gholap、Mohan B. Appaiahgari、Madhumohan R. Katika、Krishna K. Inampudi

  DOI：10.3389/fmicb.2022.877813

  日期：——

  The pandemic caused by SARS-CoV-2 (SCoV-2) has impacted the world in many ways and the virus continues to evolve and produce novel variants with the ability to cause frequent global outbreaks. Although the advent of the vaccines abated the global burden, they were not effective against all the variants of SCoV-2. This trend warrants shifting the focus on the development of small molecules targeting the crucial proteins of the viral replication machinery as effective therapeutic solutions. The PLpro is a crucial enzyme having multiple roles during the viral life cycle and is a well-established drug target. In this study, we identified 12 potential inhibitors of PLpro through virtual screening of the FDA-approved drug library. Docking and molecular dynamics simulation studies suggested that these molecules bind to the PLpro through multiple interactions. Further, IC₅₀ values obtained from enzyme-inhibition assays affirm the stronger affinities of the identified molecules for the PLpro. Also, we demonstrated high structural conservation in the catalytic site of PLpro between SCoV-2 and Human Coronavirus 229E (HCoV-229E) through molecular modelling studies. Based on these similarities in PLpro structures and the resemblance in various signalling pathways for the two viruses, we propose that HCoV-229E is a suitable surrogate for SCoV-2 in drug-discovery studies. Validating our hypothesis, Mefloquine, which was effective against HCoV-229E, was found to be effective against SCoV-2 as well in cell-based assays. Overall, the present study demonstrated Mefloquine as a potential inhibitor of SCoV-2 PLpro and its antiviral activity against SCoV-2. Corroborating our findings, based on the in vitro virus inhibition assays, a recent study reported a prophylactic role for Mefloquine against SCoV-2. Accordingly, Mefloquine may further be investigated for its potential as a drug candidate for the treatment of COVID.

  由严重急性呼吸系统综合症-CoV-2（SCoV-2）引起的大流行对世界造成了多方面的影响，而且该病毒仍在不断进化，并产生了新的变种，能够在全球范围内频繁爆发。虽然疫苗的出现减轻了全球的负担，但它们并不能有效抵抗 SCoV-2 的所有变种。在这种趋势下，开发针对病毒复制机制关键蛋白的小分子药物成为有效的治疗方案。PLpro 是一种在病毒生命周期中发挥多重作用的关键酶，也是一种成熟的药物靶点。在这项研究中，我们通过对美国 FDA 批准的药物库进行虚拟筛选，确定了 12 种潜在的 PLpro 抑制剂。对接和分子动力学模拟研究表明，这些分子通过多种相互作用与 PLpro 结合。此外，从酶抑制实验中获得的 IC50 值也证实了已确定的分子对 PLpro 具有更强的亲和力。此外，我们还通过分子建模研究证明，SCoV-2 和人类冠状病毒 229E（HCoV-229E）的 PLpro 催化位点结构高度一致。基于 PLpro 结构的相似性和两种病毒各种信号通路的相似性，我们认为 HCoV-229E 是药物发现研究中 SCoV-2 的合适替代物。在基于细胞的试验中，我们发现对 HCoV-229E 有效的甲氟喹也对 SCoV-2 有效，这验证了我们的假设。总之，本研究证明了甲氟喹是 SCoV-2 PLpro 的潜在抑制剂，对 SCoV-2 具有抗病毒活性。与我们的研究结果相印证的是，基于体外病毒抑制实验，最近的一项研究报道了甲氟喹对 SCoV-2 的预防作用。因此，可以进一步研究甲氟喹作为治疗 COVID 候选药物的潜力。
• Structure-based design of SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitors
  作者：Prakash Jadhav、Bo Huang、Jerzy Osipiuk、Xiaoming Zhang、Haozhou Tan、Christine Tesar、Michael Endres、Robert Jedrzejczak、Bin Tan、Xufang Deng、Andrzej Joachimiak、Jianfeng Cai、Jun Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.116011

  日期：2024.1

  the X-ray crystal structures of papain-like protease (PLpro) with two potent inhibitors, Jun9722 and Jun9843. Subsequently, we designed and synthesized several series of analogs to explore the structure-activity relationship, which led to the discovery of PLpro inhibitors with potent enzymatic inhibitory activity and antiviral activity against SARS-CoV-2. Together, the lead compounds are promising

  COVID-19大流行是由SARS-CoV-2引起的，这是一种具有高传播性和突变率的RNA病毒。鉴于缺乏口服生物可利用的抗病毒药物来对抗 SARS-CoV-2 感染，因此迫切需要具有替代作用机制的其他抗病毒药物。木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PL pro ) 是病毒复制必需的两种 SARS-CoV-2 编码病毒半胱氨酸蛋白酶之一。 PL pro在病毒多蛋白的三个位点进行切割。此外，PL pro通过从宿主蛋白中裂解 ISG15 和泛素来拮抗病毒感染时的宿主免疫反应。因此，PL pro是一个经过验证的抗病毒药物靶点。在这项研究中，我们报告了木瓜蛋白酶 (PL pro ) 与两种有效抑制剂Jun9722和Jun9843的 X 射线晶体结构。随后，我们设计并合成了多个系列的类似物来探索其构效关系，从而发现了具有强效酶抑制活性和抗SARS-CoV-2病毒活性的PL前抑制剂。总之，先导化合物是有希望进一步开发的候选药物。