2-(4-azidophenethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | 1610805-19-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: 2-(4-azidophenethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
• 英文别名: 2-[2-(4-azidophenyl)ethyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline
• CAS: 1610805-19-0
• 化学式: C₁₉H₂₂N₄O₂
• 分子量: 338.409
• InChiKey: CFPYRMBVJMSNQN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  36.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苯基炔丙基醚 、 2-(4-azidophenethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 在 Cu⁽²⁺⁾*CuO₄^(2-) 、 sodium ascorbate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以42.5%的产率得到6,7-dimethoxy-2-(4-(4-(phenoxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  参考文献：
  名称：

  Design, synthesis and biological evaluation of LBM-A5 derivatives as potent P-glycoprotein-mediated multidrug resistance inhibitors

  摘要：

  A novel series of P-glycoprotein (P-gp)-mediated multidrug resistance (MDR) inhibitors with triazol-N-phenethyl-tetrahydroisoquinoline or triazol-N-ethyl-tetrahydroisoquinoline scaffold were designed and synthesized via click chemistry. Most of the synthesized compounds showed higher reversal activity than verapamil (VRP). Among them, the most potent compound 4 showed a comparable activity with the known potent P-gp inhibitor WK-X-34 with lower cytotoxicity toward K562 cells (IC50 > 100 mu M). Compared with VRP, compound 4 exhibited more potency in increasing drug accumulation in K562/A02 MDR cells. Moreover, compound 4 could significantly reverse MDR in a dose-dependent manner and also persist longer chemo-sensitizing effect than VRP with reversibility. Further mechanism studies revealed that compound 4 could remarkably increase the intracellular accumulation of Adriamycin (ADM) in K562/A02 cells as well as inhibit rhodamine-123 (Rh123) efflux from the cells. These results suggested that compound 4 may represent a promising candidate for developing P-gp-mediated MDR inhibitors. (C) 2016 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.03.065
• 作为产物：
  描述：

  1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]异喹啉 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.33h， 生成 2-(4-azidophenethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
  参考文献：
  名称：

  发现了以三唑核心为有效逆转剂的芳香酰胺，可逆转P糖蛋白介导的多药耐药性。

  摘要：

  P-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药性（MDR）是临床癌症治疗的主要障碍。设计并合成了19种新颖的以三唑核为MDR逆转剂的芳族酰胺，并通过点击化学合成了MDR逆转剂。其中，化合物42被确定为最有前途的候选物，具有高效力（EC50 = 78.1±5.4 nM），低细胞毒性（SI> 1282）和持续逆转K562 / A02细胞对阿霉素（DOX）耐药的持续时间。42还增强了其他具有不同结构的P-gp相关的细胞毒剂的效力。在进一步的研究中，化合物42实现了K562 / A02细胞中Rh123和DOX细胞内积累的显着增加，而化合物42却没有改变CYP3A4的活性。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2019.103083

文献信息

• Water-soluble inhibitors of ABCG2 (BCRP) – A fragment-based and computational approach
  作者：Frauke Antoni、David Wifling、Günther Bernhardt

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112958

  日期：2021.1

  ABCG2 inhibitors are especially prone to be insoluble since they have to address the extremely large and hydrophobic multidrug binding site in ABCG2. For instance, our previous, tariquidar-related ABCG2 inhibitor UR-MB108 (1) showed high potency (79 nM), but very low aqueous solubility (78 nM). To discover novel potent ABCG2 inhibitors with improved solubility we pursued a fragment-based approach. Substructures

  亲水性和亲脂性之间的良好平衡是所有生物活性化合物的先决条件。如果化合物的亲水性低，则其在水中的溶解度将很低。许多药物开发失败归因于不良的水溶性。ABCG2抑制剂特别易于不溶，因为它们必须处理ABCG2中极大的疏水性多药结合位点。例如，我们以前的与塔里奎达相关的ABCG2抑制剂UR-MB108（1）显示出高效价（79 nM），但水溶性很低（78 nM）。为了发现具有改善的溶解性的新型有效ABCG2抑制剂，我们采用了基于片段的方法。1的子结构在分子对接研究的支持下，对片段进行了优化，片段被“扩大”以获得抑制剂。合成例如通过Sonogashira偶联，点击化学和酰胺偶联而实现。动力学溶解度测定法表明，1种最新颖的抑制剂中的应用生物测定的短的时间段没有沉淀。在热力学溶解度分析中研究了化合物在水介质中平衡时的溶解度，其中UR-Ant116（40），UR-Ant121（41），UR-Ant131（48
• Tariquidar-related triazoles as potent, selective and stable inhibitors of ABCG2 (BCRP)
  作者：Frauke Antoni、Manuel Bause、Matthias Scholler、Stefanie Bauer、Simone A. Stark、Scott M. Jackson、Ioannis Manolaridis、Kaspar P. Locher、Burkhard König、Armin Buschauer、Günther Bernhardt

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112133

  日期：2020.4

  convenient access to a triazole core as a substitute for the labile amide group and the labile ester moiety was replaced by different acyl groups in a Sugasawa reaction. A stability assay proved the enhancement of the stability in blood plasma. Compounds UR-MB108 (57) and UR-MB136 (59) inhibited ABCG2 in a Hoechst 33342 transport assay with an IC50 value of about 80 nM and belong to the most potent

  塔里基达衍生物已被描述为有效的和选择性的ABCG2抑制剂。但是，它们对水解的敏感性限制了它们的适用性。目前的研究包括新型的与tariquidar相关的抑制剂的合成和表征，这些抑制剂是通过在我们先前的tariquidar类似物UR-ME22-1（9）中进行生物等位取代不稳定部分而获得的。CuAAC（“点击”反应）使三唑核方便地用作不稳定酰胺基的替代物，并且在Sugasawa反应中，不稳定酯部分被不同的酰基取代。稳定性测定证明了血浆中稳定性的增强。在Hoechst 33342转运分析中，化合物UR-MB108（57）和UR-MB136（59）抑制ABCG2，IC50值约为80 nM，属于迄今为止描述的最有效的ABCG2抑制剂。化合物57具有高选择性，而其PEG化的类似物59在ABCB1处显示出一定的效力。57和59均产生了降低ABCG2 ATPase的作用，这与我们先前的冷冻-EM研究一致，后
• Design, synthesis and biological evaluation of novel triazole-core reversal agents against P-glycoprotein-mediated multidrug resistance
  作者：Bo Zhang、Tianxiao Zhao、Jie Zhou、Qianqian Qiu、Yuxuan Dai、Miaobo Pan、Wenlong Huang、Hai Qian

  DOI：10.1039/c6ra02405j

  日期：——

  We designed and synthesized a novel series of P-glycoprotein (P-gp)-mediated multidrug resistance (MDR) inhibitors bearing a triazolphenethyl–tetrahydroisoquinoline scaffold through click chemistry. Then those synthesized compounds were tested on doxorubicin-resistant erythroleukemia K562/A02 cells in a series of experiments. The result is that most of the synthesized compounds exhibit more active

  我们设计并合成了一系列新颖的P-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药（MDR）抑制剂，它们通过点击化学作用带有三唑苯乙基-四氢异喹啉骨架。然后，在一系列实验中，对这些合成的化合物在抗阿霉素的红白血病K562 / A02细胞上进行了测试。结果是，大多数合成的化合物比维拉帕米（VRP）表现出更强的MDR逆转活性。但是，其中化合物11的细胞毒性较小（IC 50s> 100μM），但比已知的P-gp抑制剂WK-X-34和VRP在增加抗癌药物在K562 / A02细胞中的蓄积能力强。此外，该化合物不仅可以保持比VRP（<6 h）更长的化学致敏作用（> 24 h），而且具有可逆性，而且可以剂量依赖性显着逆转MDR。因此，考虑到体外固有的低细胞毒性但强大的逆转活性，化合物11可能是在联合癌症化疗中具有有效且安全的耐药调节剂的有前途的先导。
• 6,7-Dimethoxy-2-{2-[4-(1<i>H</i>-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as Superior Reversal Agents for P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance
  作者：Baomin Liu、Qianqian Qiu、Tianxiao Zhao、Lei Jiao、Yunman Li、Wenlong Huang、Hai Qian

  DOI：10.1002/cmdc.201402463

  日期：2015.2

  P‐glycoprotein (P‐gp)‐mediated multidrug resistance (MDR) is a major obstacle for successful cancer chemotherapy. Based on our previous study, 17 novel compounds with the 6,7‐dimethoxy‐2‐2‐[4‐(1H‐1,2,3‐triazol‐1‐yl)phenyl]ethyl}‐1,2,3,4‐tetrahydroisoquinoline scaffold were designed and synthesized. Among them, 2‐[(1‐4‐[2‐(6,7‐dimethoxy‐3,4‐dihydroisoquinolin‐2(1H)‐yl)ethyl]phenyl}‐1H‐1,2,3‐triazol‐4‐yl)

  P-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药性（MDR）是成功进行癌症化疗的主要障碍。根据我们先前的研究，发现了17种具有6,7-二甲氧基-2- 2- [4-（1 H -1,2,3-三唑--1-基）苯基]乙基} -1,2-的新型化合物，设计并合成了3,4-四氢异喹啉支架。其中2-[（（1- 4- [2-（6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2（1 H）-基）乙基]苯基] -1 H -1,2,3-三唑-4-基）甲氧基] -N-（对甲苯基）苯甲酰胺（化合物7 h）被确定为P-gp介导的MDR的有效调节剂，具有高效力（EC 50 = 127.5±9.1 n M），在K562 / A02细胞中逆转对阿霉素（DOX）的耐药性时，细胞毒性较低（TI> 784.3），且持续时间较长（> 24小时）。化合物7 h还增强了其他与MDR相关的细胞毒性剂（紫杉醇，长春碱和柔红霉素）的作用，增加了DOX的积累并阻止了K562
• 三氮唑－N－四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN107573325A

  公开（公告）日：2018-01-12

  本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，部分化合物活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：