N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxy-4-quinazolinylamine | 196603-97-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxy-4-quinazolinylamine
• 英文别名: 7-(4-chlorobutoxy)4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxyquinazoline；7-(4-chlorobutoxy)-N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine
• CAS: 196603-97-1
• 化学式: C₁₉H₁₈Cl₂FN₃O₂
• 分子量: 410.275
• InChiKey: PFRBKZCOKIOFLP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  56.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吗啉 、 N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxy-4-quinazolinylamine 反应 2.0h， 生成 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(4-morpholinobutoxy)quinazoline
  参考文献：
  名称：

  一类新型有效的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的设计与构效关系。

  摘要：

  合成了一系列取代的4-苯胺基喹唑啉和相关化合物，作为血管内皮生长因子（VEGF）受体（Flt和KDR）酪氨酸激酶活性的潜在抑制剂。酶筛查表明，对于双环系统而言，存在窄的构效关系（SAR），喹唑啉，喹啉和cinnolines具有活性，通常优选喹唑啉和喹啉。对苯胺的取代进行了研究，并清楚地表明，在C-4'位置优选使用较小的亲脂性取代基，例如卤素或甲基。在C-2'位置优选小的取代基，例如氢和氟。在苯胺的间位引入羟基会产生最有效的Flt和KDR酪氨酸激酶活性抑制剂，其IC（50）值在纳摩尔范围内（例如10、12、13、16和18）。对喹唑啉C-6和C-7位置的研究表明，在C-7可以容忍大范围的取代基，而C-6的变化受到更大的限制。在C-7处，中性，碱性和杂芳族侧链产生非常有效的化合物，如甲氧基乙氧基衍生物13（IC（50）<2 nM）所示。与与FGF受体相关的抑制剂（50至3800倍）相比，我们的

  DOI：

  10.1021/jm990345w
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-2-氟苯胺 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 7.33h， 生成 N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-7-(4-chlorobutoxy)-6-methoxy-4-quinazolinylamine
  参考文献：
  名称：

  一类新型有效的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的设计与构效关系。

  摘要：

  合成了一系列取代的4-苯胺基喹唑啉和相关化合物，作为血管内皮生长因子（VEGF）受体（Flt和KDR）酪氨酸激酶活性的潜在抑制剂。酶筛查表明，对于双环系统而言，存在窄的构效关系（SAR），喹唑啉，喹啉和cinnolines具有活性，通常优选喹唑啉和喹啉。对苯胺的取代进行了研究，并清楚地表明，在C-4'位置优选使用较小的亲脂性取代基，例如卤素或甲基。在C-2'位置优选小的取代基，例如氢和氟。在苯胺的间位引入羟基会产生最有效的Flt和KDR酪氨酸激酶活性抑制剂，其IC（50）值在纳摩尔范围内（例如10、12、13、16和18）。对喹唑啉C-6和C-7位置的研究表明，在C-7可以容忍大范围的取代基，而C-6的变化受到更大的限制。在C-7处，中性，碱性和杂芳族侧链产生非常有效的化合物，如甲氧基乙氧基衍生物13（IC（50）<2 nM）所示。与与FGF受体相关的抑制剂（50至3800倍）相比，我们的

  DOI：

  10.1021/jm990345w

文献信息

• 4-anilinoquinazoline derivatives
  申请人：Zeneca Limited

  公开号：US06291455B1

  公开（公告）日：2001-09-18

  The invention relates to quinazoline derivatives of formula (I) (wherein: R1 represents hydrogen or methoxy; R2 represents methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-ethoxyethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-(N,N-dimethylamino)ethoxy, 3-(N,N-dimethylamino)propoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 4-morpholinobutoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, 2-(piperazin-1-yl)ethoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 4-(piperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4methylpiperazin-1-yl)propoxy or 4-(4-methylpiperazin-1-yl)butoxy; the phenyl group bearing (R3)2 is selected from: 2-fluoro-5-hydroxyphenyl, 4-bromo-2-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4-chloro-2-fluorophenyl, 2-fluoro-4-methylphenyl, 2-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-bromo-3-hydroxyphenyl, 4-fluoro-3-hydroxyphenyl, 4-chloro-3-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-4-methylphenyl, 3-hydroxy-4-methoxyphenyl and 4-cyano-2-fluorophenyl); and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient The compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit the effects of VEGF, a property of value in the treatment of a number of disease states including cancer and rheumatoid arthritis

  该发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物（其中：R1代表氢或甲氧基；R2代表甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基、3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-吗啉基丙氧基、4-吗啉基丁氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、4-哌啶基丁氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、4-(哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基或4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基；携带(R3)2的苯基从以下中选择：2-氟-5-羟基苯基、4-溴-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-溴-3-羟基苯基、4-氟-3-羟基苯基、4-氯-3-羟基苯基、3-羟基-4-甲基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基和4-氰基-2-氟苯基）；及其盐，其制备方法和含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐抑制VEGF的作用，这是治疗多种疾病状态的有价值特性，包括癌症和类风湿性关节炎
• 4-ANILINOQUINAZOLINE DERIVATIVES
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：EP0885198B1

  公开（公告）日：2001-12-19
• US6291455B1
  申请人：——

  公开号：US6291455B1

  公开（公告）日：2001-09-18
• [EN] 4-ANILINOQUINAZOLINE DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE 4-ANILINOQUINAZOLINE
  申请人：ZENECA LIMITED

  公开号：WO1997032856A1

  公开（公告）日：1997-09-12

  (EN) The invention relates to quinazoline derivatives of formula (I) (wherein: R1 represents hydrogen or methoxy; R2 represents methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-ethoxyethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-(N,N-dimethylamino)ethoxy, 3-(N,N-dimethylamino)propoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 4-morpholinobutoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, 2-(piperazin-1-yl)ethoxy, 3-(piperazin-1-yl)propoxy, 4-(piperazin-1-yl)butoxy, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy or 4-(4-methylpiperazin-1-yl)butoxy; the phenyl group bearing (R3)2 is selected from: 2-fluoro-5-hydroxyphenyl, 4-bromo-2-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4-chloro-2-fluorophenyl, 2-fluoro-4-methylphenyl, 2-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-bromo-3-hydroxyphenyl, 4-fluoro-3-hydroxyphenyl, 4-chloro-3-hydroxyphenyl, 3-hydroxy-4-methylphenyl, 3-hydroxy-4-methoxyphenyl and 4-cyano-2-fluorophenyl); and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient. The compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit the effects of VEGF, a property of value in the treatment of a number of disease states including cancer and rheumatoid arthritis.(FR) La présente invention, qui concerne des dérivés de quinazoline représentés par la formule générale (I) et certains de leurs sels, concerne également des procédés de préparations correspondant et des compositions pharmaceutiques contenant le composé représenté par la formule générale (I) ou certains de leurs sels galéniques servant de principe actif. Dans cette formule générale (I), R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthoxy. R2 représente un groupe méthoxy, éthoxy, 2-méthoxyéthoxy, 3-méthoxypropoxy, 2-éthoxyéthoxy, trifluorométhoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, 2-hydroxyéthoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-(N,N-diméthylamino)éthoxy, 3-(N,N-diméthylamino)propoxy, 2-morpholinoéthoxy, 3-morpholinopropoxy, 4-morpholinobutoxy, 2-pipéridinoéthoxy, 3-pipéridinopropoxy, 4-pipéridinobutoxy, 2-(pipérazin-1-yl)éthoxy, 3-(pipérazine-1-yl)propoxy, 4-(pipérazin-1-yl)butoxy, 2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthoxy, 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propoxy ou 4-(4-méthylpipérazin-1-yl)butoxy. Le groupe phényl portant le radical (R3)2 appartient à l'ensemble des 2-fluoro-5-hydroxyphényl, 4-bromo-2-fluorophényl, 2,4-difluorophényl, 4-chloro-2-fluorophényl, 2-fluoro-4-méthylphényl, 2-fluoro-4-méthoxyphényl, 4-bromo-3-hydroxyphényl, 4-fluoro-3-hydroxyphényl, 4-chloro-3-hydroxyphényl, 3-hydroxy-4-méthylphényl, 3-hydroxy-4-méthoxyphényl et 4-cyano-2-fluorophényl. Les composés représentés par la formule générale (I) et leurs sels galéniques sont des inhibiteurs des effets du facteur VEVF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), propriété intéressante pour des thérapies concernant un certain nombre de pathologies et notamment le cancer et la polyarthrite rhumatoïde.
• Design and Structure−Activity Relationship of a New Class of Potent VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
  作者：Laurent F. Hennequin、Andrew P. Thomas、Craig Johnstone、Elaine S. E. Stokes、Patrick A. Plé、Jean-Jacques M. Lohmann、Donald J. Ogilvie、Mike Dukes、Steve R. Wedge、Jon O. Curwen、Jane Kendrew、Christine Lambert-van der Brempt

  DOI：10.1021/jm990345w

  日期：1999.12.1

  produced the most potent inhibitors of Flt and KDR tyrosine kinases activity with IC(50) values in the nanomolar range (e.g. 10, 12, 13, 16, and 18). Investigation of the quinazoline C-6 and C-7 positions indicates that a large range of substituents are tolerated at C-7, whereas variation at the C-6 is more restricted. At C-7, neutral, basic, and heteroaromatic side chains led to very potent compounds, as

  合成了一系列取代的4-苯胺基喹唑啉和相关化合物，作为血管内皮生长因子（VEGF）受体（Flt和KDR）酪氨酸激酶活性的潜在抑制剂。酶筛查表明，对于双环系统而言，存在窄的构效关系（SAR），喹唑啉，喹啉和cinnolines具有活性，通常优选喹唑啉和喹啉。对苯胺的取代进行了研究，并清楚地表明，在C-4'位置优选使用较小的亲脂性取代基，例如卤素或甲基。在C-2'位置优选小的取代基，例如氢和氟。在苯胺的间位引入羟基会产生最有效的Flt和KDR酪氨酸激酶活性抑制剂，其IC（50）值在纳摩尔范围内（例如10、12、13、16和18）。对喹唑啉C-6和C-7位置的研究表明，在C-7可以容忍大范围的取代基，而C-6的变化受到更大的限制。在C-7处，中性，碱性和杂芳族侧链产生非常有效的化合物，如甲氧基乙氧基衍生物13（IC（50）<2 nM）所示。与与FGF受体相关的抑制剂（50至3800倍）相比，我们的