N-(3-(7-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-3-(naphthalen-2-yl)-2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)acrylamide | 1363161-07-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: N-(3-(7-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-3-(naphthalen-2-yl)-2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)acrylamide
• 英文别名: N-[3-[7-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-3-naphthalen-2-yl-2-oxo-4H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1363161-07-2
• 化学式: C₃₇H₃₆N₈O₃
• 分子量: 640.745
• InChiKey: CAAQIXNRUIJYOQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-间苯二胺 在 manganese(IV) oxide 、 sodium tetrahydroborate 、 lithium aluminium tetrahydride 、 sodium acetate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N-(3-(7-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-3-(naphthalen-2-yl)-2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  针对表皮生长因子受体苏氨酸790 →蛋氨酸790突变体的新型构象受限抑​​制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  EGFR T790M突变体在临床上获得了对吉非替尼或厄洛替尼的耐药性，约占50％。但是，几乎所有第二代不可逆EGFR抑制剂的单药临床试验都不足以克服EGFR T790M相关的耐药性。我们已经设计并合成了一系列2-oxo-3,4-dihydropyrimido [4,5- d ]嘧啶基衍生物作为新型EGFR抑制剂。最有效的化合物2q和2s抑制野生型和突变的EGFR的酶活性，IC 50值在亚纳摩尔范围内，包括T790M突变体。该化合物的激酶抑制效率通过具有EGFR不同突变体的癌细胞中EGFR的活化和下游信号转导的Western印迹分析进一步证实。这些化合物还强烈抑制了带有EGFR L858R / T790M的H1975非小细胞肺癌细胞的增殖，同时对正常细胞的毒性明显降低。此外，在人类NSCLC（H1975）异种移植裸鼠模型中，2s显示出有希望的抗癌功效。

  DOI：

  10.1021/jm201591k

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Conformationally Constrained Inhibitors Targeting Epidermal Growth Factor Receptor Threonine⁷⁹⁰ → Methionine⁷⁹⁰ Mutant
  作者：Shaohua Chang、Lianwen Zhang、Shilin Xu、Jinfeng Luo、Xiaoyun Lu、Zhang Zhang、Tianfeng Xu、Yingxue Liu、Zhengchao Tu、Yong Xu、Xiaomei Ren、Meiyu Geng、Jian Ding、Duanqing Pei、Ke Ding

  DOI：10.1021/jm201591k

  日期：2012.3.22

  EGFRT790M mutant contributes approximately 50% to clinically acquired resistance against gefitinib or erlotinib. However, almost all the single agent clinical trials of the second generation irreversible EGFR inhibitors appear inadequate to overcome the EGFRT790M-related resistance. We have designed and synthesized a series of 2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl derivatives as novel EGFR inhibitors

  EGFR T790M突变体在临床上获得了对吉非替尼或厄洛替尼的耐药性，约占50％。但是，几乎所有第二代不可逆EGFR抑制剂的单药临床试验都不足以克服EGFR T790M相关的耐药性。我们已经设计并合成了一系列2-oxo-3,4-dihydropyrimido [4,5- d ]嘧啶基衍生物作为新型EGFR抑制剂。最有效的化合物2q和2s抑制野生型和突变的EGFR的酶活性，IC 50值在亚纳摩尔范围内，包括T790M突变体。该化合物的激酶抑制效率通过具有EGFR不同突变体的癌细胞中EGFR的活化和下游信号转导的Western印迹分析进一步证实。这些化合物还强烈抑制了带有EGFR L858R / T790M的H1975非小细胞肺癌细胞的增殖，同时对正常细胞的毒性明显降低。此外，在人类NSCLC（H1975）异种移植裸鼠模型中，2s显示出有希望的抗癌功效。