1-((4aS)-12-chloro-11-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino[1',2':4,5][1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-3-yl)prop-2-en-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1-((4aS)-12-chloro-11-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino[1',2':4,5][1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-3-yl)prop-2-en-1-one
• 英文别名: 1-[(7S)-17-chloro-16-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-10-oxa-2,5,13-triazatetracyclo[9.8.0.02,7.014,19]nonadeca-1(11),12,14,16,18-pentaen-5-yl]prop-2-en-1-one
• 化学式: C₂₆H₂₄ClN₅O₂
• 分子量: 473.962
• InChiKey: SAJURXLPLIIFPC-INIZCTEOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  74.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-4-BOC-2-哌嗪乙酸甲酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 lithium aluminium tetrahydride 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 mineral oil 为溶剂， 反应 107.0h， 生成 1-((4aS)-12-chloro-11-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino[1',2':4,5][1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-3-yl)prop-2-en-1-one
  参考文献：
  名称：

  基于结构的突变GTPase KRASG12C共价变构抑制剂的设计和药代动力学优化。

  摘要：

  尽管工业界和学术界做出了许多努力，但直接为重要的癌基因KRAS服药的尝试取得了有限的成功。KRASG12C突变体代表“致命弱点”，最近已与小分子共价靶向，这些小分子与突变体半胱氨酸结合并在GDP结合的RAS上形成一个变构口袋，从而将其锁定在非活性状态。通过哌嗪-喹唑啉基序的构象锁定和接头修饰优化了该位点的弱抑制剂。随后在哌嗪中引入关键甲基会导致效力，通透性，清除率和反应性增强，从而鉴定出具有高选择性，出色的跨物种药代动力学参数和体内功效的有效KRASG12C抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01720