1-((4aS)-12-chloro-11-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino[1',2':4,5][1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-3-yl)prop-2-en-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 1-((4aS)-12-chloro-11-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino[1',2':4,5][1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-3-yl)prop-2-en-1-one
• 英文别名: 1-[(7S)-17-chloro-16-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-10-oxa-2,5,13-triazatetracyclo[9.8.0.02,7.014,19]nonadeca-1(11),12,14,16,18-pentaen-5-yl]prop-2-en-1-one
• 化学式: C₂₆H₂₄ClN₅O₂
• 分子量: 473.962
• InChiKey: SAJURXLPLIIFPC-INIZCTEOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  74.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-4-BOC-2-哌嗪乙酸甲酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 lithium aluminium tetrahydride 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 mineral oil 为溶剂， 反应 107.0h， 生成 1-((4aS)-12-chloro-11-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazino[1',2':4,5][1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-3-yl)prop-2-en-1-one
  参考文献：
  名称：

  基于结构的突变GTPase KRASG12C共价变构抑制剂的设计和药代动力学优化。

  摘要：

  尽管工业界和学术界做出了许多努力，但直接为重要的癌基因KRAS服药的尝试取得了有限的成功。KRASG12C突变体代表“致命弱点”，最近已与小分子共价靶向，这些小分子与突变体半胱氨酸结合并在GDP结合的RAS上形成一个变构口袋，从而将其锁定在非活性状态。通过哌嗪-喹唑啉基序的构象锁定和接头修饰优化了该位点的弱抑制剂。随后在哌嗪中引入关键甲基会导致效力，通透性，清除率和反应性增强，从而鉴定出具有高选择性，出色的跨物种药代动力学参数和体内功效的有效KRASG12C抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01720

文献信息

• Structure-Based Design and Pharmacokinetic Optimization of Covalent Allosteric Inhibitors of the Mutant GTPase KRAS^G12C
  作者：Jason G. Kettle、Sharan K. Bagal、Sue Bickerton、Michael S. Bodnarchuk、Jason Breed、Rodrigo J. Carbajo、Doyle J. Cassar、Atanu Chakraborty、Sabina Cosulich、Iain Cumming、Michael Davies、Andrew Eatherton、Laura Evans、Lyman Feron、Shaun Fillery、Emma S. Gleave、Frederick W. Goldberg、Stephanie Harlfinger、Lyndsey Hanson、Martin Howard、Rachel Howells、Anne Jackson、Paul Kemmitt、Jennifer K. Kingston、Scott Lamont、Hilary J. Lewis、Songlei Li、Libin Liu、Derek Ogg、Christopher Phillips、Radek Polanski、Graeme Robb、David Robinson、Sarah Ross、James M. Smith、Michael Tonge、Rebecca Whiteley、Junsheng Yang、Longfei Zhang、Xiliang Zhao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01720

  日期：2020.5.14

  efforts across industry and academia. The KRASG12C mutant represents an "Achilles heel" and has recently yielded to covalent targeting with small molecules that bind the mutant cysteine and create an allosteric pocket on GDP-bound RAS, locking it in an inactive state. A weak inhibitor at this site was optimized through conformational locking of a piperazine-quinazoline motif and linker modification

  尽管工业界和学术界做出了许多努力，但直接为重要的癌基因KRAS服药的尝试取得了有限的成功。KRASG12C突变体代表“致命弱点”，最近已与小分子共价靶向，这些小分子与突变体半胱氨酸结合并在GDP结合的RAS上形成一个变构口袋，从而将其锁定在非活性状态。通过哌嗪-喹唑啉基序的构象锁定和接头修饰优化了该位点的弱抑制剂。随后在哌嗪中引入关键甲基会导致效力，通透性，清除率和反应性增强，从而鉴定出具有高选择性，出色的跨物种药代动力学参数和体内功效的有效KRASG12C抑制剂。