为了阻止由
血管紧张素II(AII)与AT1和AT2受体之间的相互作用引起的影响,我们一直致力于发现对人AT1和AT2受体亚型表现出同等效力的口服活性非肽AII拮抗剂。一系列先前制备的纳摩尔(IC50)三取代的1,2,4-
三唑啉酮联苯磺酰胺双作用AII拮抗剂已在五个不同位置进行了修饰,以增加AT2结合亲和力,维持AT1活性并降低人肾上腺AT2 / AT1效能比(IC50比率)≥10。使用多种在
三唑啉酮的C5处具有乙基且在N4处具有3-
氟取代基的化合物,可以达到目标的人肾上腺效能比<或= 1。 -联芳基甲基部分。这些化合物中最受青睐的化合物44在AT1(兔主动脉)和AT2(大鼠中脑)受体上均表现出亚纳摩尔效价,对后者稍有偏爱,人肾上腺AT2 / AT1 IC50比率为1。具有N2- [2-溴-5-(戊酰氨基)苯基]取代基的叔丁基磺酰基
氨基甲酸酯在1 mg / kg时具有出色的iv活性(100%峰抑制,作用时间≥4