(2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷基甲基)苯基]-4-甲基-7,8-(甲二氧基)-5-羰基-1,2,4,5-四氢-3-苯并噻庚英-2-甲酰胺 | 180185-61-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫平类
• 中文名称: (2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷基甲基)苯基]-4-甲基-7,8-(甲二氧基)-5-羰基-1,2,4,5-四氢-3-苯并噻庚英-2-甲酰胺
• 中文别名: 二乙基4-((6R,8S)-8-甲基-9-氧亚基-5,6,8,9-四氢噻庚英并[4,5:4,5]苯并[1,2-D][1,3]二噁戊环-6-碳杂草酰氨基)苯甲基膦酸基酯；二乙基 4-((6R,8S)-8-甲基-9-氧亚基-5,6,8,9-四氢噻庚英并[4,5:4,5]苯并[1,2-D][1,3]二噁戊环-6-碳杂草酰氨基)苯甲基膦酸基酯
• 英文名称: (2R,4S)-(-)-N-[(4-diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide
• 英文别名: (2R,4S)-(-)-N-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxamide；TAK-778；(2R,4S)-(-)-N-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepine-2-carboxamide；trans-N-(4-diethoxyphosphorylmethylphenyl)-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepine-2-carboxamide；(6R,8S)-N-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-8-methyl-9-oxo-5,6-dihydrothiepino[4,5-f][1,3]benzodioxole-6-carboxamide
• CAS: 180185-61-9
• 化学式: C₂₄H₂₈NO₇PS
• 分子量: 505.529
• InChiKey: WXACSCNLLDFZHE-OYHNWAKOSA-N

物化性质

• 熔点：
  181-182 °C
• 沸点：
  742.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.334±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性 TAK-778 是依普黄酮的衍生物，已在体外和体内模型中显示出能诱导骨生长。

体外研究 连续用 10 μM 的 TAK-778 治疗 1 至 21 天后，矿化结节的面积显著增加。TAK-778 在浓度为 1 μM 及以上时能明显刺激细胞碱性磷酸酶（ALP）活性。在细胞贴壁阶段，TAK-778 稍微但显著地增加了 DNA 含量。治疗还导致从第 5 天到第 7 天间分泌到培养基中的可溶性胶原和骨钙素的剂量依赖性增加。在整个 21 天培养期间，TAK-778 增强了 TGF-β 和 IGF-I 的分泌。用 TAK-778 治疗细胞不诱导 ALP 活性，但会导致饱和细胞密度的剂量依赖性增加。在浓度为 10 μM 时，TAK-778 显著降低了饱和细胞密度。

体内研究 单次局部应用 TAK-778/PLGA-MC（0.2 至 5 mg/处）后，在缺损部位形成了剂量依赖性增加的放射透明区域。组织学检查显示，缺损区被骨桥占据，新形成的放射透明区域对应于含有骨髓腔且周围由厚的骨基质和立方状成骨细胞围绕的矿化骨。与安慰剂或 TAK-778/PLGA-MC 治疗的头骨相比，在手术后两个月，TAK-778/PLGA-MC 颗粒诱导了缺损处的放射学骨愈合。口服治疗绝经后大鼠的 TAK-778 使腰椎的骨密度 (BMD) 显著增加，而对照组则无显著差异。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷基甲基)苯基]-4-甲基-7,8-(甲二氧基)-5-羰基-1,2,4,5-四氢-3-苯并噻庚英-2-甲酰胺 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 以89%的产率得到trans-N-(4-diethoxyphosphorylmethylphenyl)-7,8-methylenedioxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepine-2-carboxamide 3,3-dioxide
  参考文献：
  名称：

  Sulfur-containing heterocyclic compounds

  摘要：

  化学式(I)的含硫杂环化合物##STR1##，其中环A是一个可选择取代的苯环，R是一个氢原子或一个可选择取代的碳氢残基，B是一个可酯化或酰胺化的羧基，X是--CH(OH)--或--CO--，n是0、1或2的整数，或其盐，可用于预防或治疗骨质疏松症。

  公开号：

  US05158943A1
• 作为产物：
  描述：

  在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 氢氧化钾 、 sodium methylate 、 四氯化锡 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.5h， 生成 (2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷基甲基)苯基]-4-甲基-7,8-(甲二氧基)-5-羰基-1,2,4,5-四氢-3-苯并噻庚英-2-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  新型2-苯并噻喃和3-苯并噻吩衍生物的合成及其对骨形成的刺激作用。

  摘要：

  在寻找用于治疗骨质疏松症和骨折的治疗剂中，我们发现衍生自ipriflavone的2-苯并硫吡喃-1-羧酰胺衍生物1作为先导化合物可提高大鼠骨髓基质细胞培养物中的细胞碱性磷酸酶活性。对1的进一步修饰导致发现了更有效的3-苯并噻吩-2-羧酰胺衍生物2。其中，在2-甲酰胺部分上带有4-（二烷氧基磷酰基甲基）苯基的3-苯并噻吩衍生物例如2h和2q表现出来。与依普拉维酮相比，活性显着提高。2h和2q的不对称合成表明（-）-异构体的活性优于（+）-异构体。使用小鼠成骨细胞系MC3T3-E1进一步评估这些化合物，发现（-）-2q增强了骨形态发生蛋白的作用。此外，在大鼠颅骨缺损模型中，使用含有2q的缓释剂会增加新形成的骨骼的面积。基于这些发现，选择（-）-2q作为刺激骨形成的新药进行进一步研究。详细介绍了该新型系列的2-苯并噻喃和3-苯并噻吩衍生物的合成与构效关系。

  DOI：

  10.1021/jm980583b

文献信息

• Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
  申请人：——

  公开号：US20040053973A1

  公开（公告）日：2004-03-18

  (1) A 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a 4-pyridyl group having a substituent including no aromatic group or (2) a 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a pyridyl group having at the position adjacent to a nitrogen atom of the pyridyl group a substituent including no aromatic group has an excellent p38 MAP kinase inhibitory activity.

  (1) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为含有一个取代基的4-吡啶基团，该取代基不包括芳香基，或者(2) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为一个吡啶基团，该吡啶基团的氮原子邻近位置有一个取代基，该取代基不包括芳香基，具有出色的p38 MAP激酶抑制活性。
• BENZAZEPINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1422228A1

  公开（公告）日：2004-05-26

  The present invention provides a novel benzazepine derivative represented by formula : wherein, R1 is a 5- or 6-membered aromatic ring, R2 is lower alkyl group, etc., Y is an optionally substituted imino group, ring A and ring B are independently an optionally substituted aromatic ring, W is formula -W1-X2-W2- (W1 and W2 are independently S(O)m1 (m1 is 0, 1 or 2), etc., and X2 is an optionally substituted alkylene groupetc. ), a preparation method and use thereof.

  本发明提供了一种新型的苯并氮杂环衍生物，其由以下公式表示： 其中，R1是一个5-或6-成员的芳香环，R2是低级烷基团等，Y是可选地取代的亚氨基，环A和环B是独立地选自一个可选地取代的芳香环，W是公式-W1-X2-W2-（W1和W2是独立地为S(O)m1（m1是0、1或2）等，X2是一个可选地取代的亚烷基团等），其制备方法及其用途。
• MEDICINAL COMPOSITIONS
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1402900A1

  公开（公告）日：2004-03-31

  The present invention relates to an agent for the prophylaxis or treatment of pain, an agent for suppressing activation of osteoclast, and an inhibitor of osteoclast formation, which contains a p38 MAP kinase inhibitor and/or a TNF-α production inhibitor.

  本发明涉及一种用于预防或治疗疼痛的药剂，一种用于抑制破骨细胞活化的药剂，以及一种包含p38 MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂的破骨细胞形成抑制剂。
• CONCOMITANT DRUGS
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1354603A1

  公开（公告）日：2003-10-22

  The present invention relates to a pharmaceutical agent containing one or more kinds of a p38 MAP kinase inhibitor and/or a TNF-α production inhibitor and one or more kinds of drugs selected from the group consisting of (1) a non-steroidal antiinflammatory drug, (2) a disease-modifying anti-rheumatic drug, (3) an anti-cytokine drug, (4) an immunomodulator, (5) a steroid and (6) a c-Jun N-terminal kinase inhibitor in combination. This combination agent is useful as a prophylactic or therapeutic agent of the diseases such as rheumatism, arthritis and the like, and other diseases.

  本发明涉及一种含有一种或多种p38 MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂以及从（1）非甾体抗炎药、（2）疾病修饰性抗风湿药、（3）抗细胞因子药物、（4）免疫调节剂、（5）类固醇和（6）c-Jun N末端激酶抑制剂中选择的一种或多种药物的药物制剂。这种组合药剂可用作预防或治疗风湿病、关节炎等疾病以及其他疾病的药物。
• Thienopyridine derivatives , their production and use
  申请人：——

  公开号：US20030130517A1

  公开（公告）日：2003-07-10

  The present invention provides thienopyridine derivatives, which are useful as anti-inflammatory drugs, particularly as remedies for arthritis; processes for producing them, and pharmaceutical compositions containing them. The thienopyridine derivatives are represented by the formula (I): 1 wherein G is a halogen atom, hydroxyl group, an optionally substituted amino group, etc.; alk is an optionally substituted lower alkylene group; X is O, S, —(CH 2 ) q —, etc.; R is an optionally substituted amino group, etc.; ring B is an optionally substituted Y-containing 5- to 8-membered ring whose ring constituent atoms contain no nitrogen atom; Y is O, S, a group of 2 (wherein Ra, Rb and Rc are the same or different and, each is H, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, etc.), etc.; and ring A may be substituted.

  本发明提供了噻吩并吡啶衍生物，它们作为抗炎药物非常有用，特别是作为治疗关节炎的药物；提供了它们的制备过程，以及含有它们的药物组合物。所述噻吩并吡啶衍生物由公式(I)表示： 1 其中G是卤素原子、羟基、可选地取代的氨基等；alk是可选地取代的低碳亚烷基；X是O、S、—(CH 2 ) q —等；R是可选地取代的氨基等；环B是含Y的、5至8元环，其环构成原子不含氮原子，且环B是可选地取代的；Y是O、S、 2 （其中Ra、Rb和Rc相同或不同，且每个都是H、卤素原子、可选地取代的烃基等）等；环A可以是取代的。