左羟丙哌嗪 | 99291-25-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 哌嗪类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 左羟丙哌嗪
• 中文别名: 右羟丙哌嗪；(S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇；醋酸甲羟孕酮杂质F；S(-)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-1,2-丙二醇；左旋羟丙哌嗪
• 英文名称: levodropropizine
• 英文别名: (S)-(-)-3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1,2-propanediol；(S)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,2-diol；(-)-Dropropizine；(2S)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,2-diol
• CAS: 99291-25-5
• 化学式: C₁₃H₂₀N₂O₂
• mdl: MFCD00866852
• 分子量: 236.314
• InChiKey: PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-100°C
• 沸点：
  412.7±34.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.168±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  微溶于水，易溶于稀醋酸和甲醇，微溶于乙醇（96%）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.538
• 拓扑面积：
  46.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P301+P312+P330
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

概述

左羟丙哌嗪（Levodropropizine）是意大利Dompe' Farm公司推出的一种手性镇咳药物。该药通过作用于呼吸道中的C-纤维而抑制咳嗽反射，主要用于治疗剧烈的无痰干咳。与现有的其他镇咳药相比，它属于外周性镇咳药，对中枢系统几乎没有影响。其选择性强、镇咳作用强，且几乎无嗜睡、呼吸抑制和依赖性的副作用，相较于消旋体，它的副作用更小。

药理作用

左羟丙哌嗪为外周性镇咳药，通过对外周气管和支气管C-纤维的选择性抑制发挥镇咳作用。它具有较强的镇咳作用且持续时间长，由于与β肾上腺素受体、M胆碱受体及阿片受体均无作用，因此较少引起中枢抑制的不良反应。动物实验显示，在亚急性和长期毒性试验中，药物主要表现出大鼠流涎、摄取量和体重下降；在高剂量下对两种动物具有肝毒性。

生物活性

左羟丙哌嗪可以抗过敏并抑制组胺受体，通过干扰外围感觉神经末端的刺激活化以及调节参与咳嗽反射的神经肽来减轻咳嗽。其靶点包括组胺受体。

体外研究

左羟丙哌嗪对H1组胺和α肾上腺素能受体具有亲和力。

体内研究

在大鼠体内，左羟丙哌嗪比外消旋酒石酸盐的中枢镇静作用弱，并且不会引起身体依赖性。左羟丙哌嗪（静脉注射，15毫克/千克）同时减少了窒息的持续时间和C-纤维对苯基双胍的响应。LVDP诱导的C-纤维对PBG响应的抑制在肺部纤维中平均为50%，在非肺纤维中为25%。此外，在麻醉的豚鼠和兔子体内，左羟丙哌嗪表现出良好的镇咳活性；其活性是可待因的1/10到1/20，与羟丙哌嗪相似。左羟丙哌嗪治疗刺激性气溶胶引起的咳嗽的作用类似于羟丙哌嗪和可待因。此外，在40微克/50微升（i.c.v.）下静脉注射时，左羟丙哌嗪对电诱导的咳嗽没有作用，而可待因显著防止了豚鼠的咳嗽。左羟丙哌嗪还具有一个次要的作用部位，与感觉神经肽相关。在大鼠气管中，左羟丙哌嗪（10毫克/千克、50毫克/千克以及200毫克/千克）剂量依赖性地减少辣椒素诱导的Evans blue染料的溢出，并且在200毫克/千克剂量下抑制了P物质的外渗，但不影响血小板活化因子诱发的外渗。

用途

左羟丙哌嗪用作镇咳祛痰药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  左羟丙哌嗪 生成 羟丙哌嗪
  参考文献：
  名称：

  PITRE, DAVIDE;STRADI, RICCARDO, ARCH. PHARM., 323,(1990) N, C. 23-25

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以99%的产率得到左羟丙哌嗪
  参考文献：
  名称：

  苯酚官能化鏻盐催化环氧化物固定 CO2 的催化、动力学和机理见解

  摘要：

  研究了一系列羟基官能化鏻盐作为双功能催化剂，用于在温和无溶剂条件下将CO 2与环氧化物转化。在苯酚基碘化鏻存在下，反应通过相对于底物的一级反应动力学进行。值得注意的是，与脂肪族类似物相比，苯酚基催化剂没有表现出产物抑制。研究了反应速率的温度依赖性，并根据阿伦尼乌斯图确定了模型反应的活化能（E a =39.6 kJ mol -1）。还评估了底物范围。在优化的反应条件下，20个末端环氧化物在室温下转化为相应的环状碳酸酯，分离收率高达99%。该反应易于扩展，可在高达 50 g 底物的规模上进行。此外，该方法还应用于以环氧氯丙烷和苯基哌嗪为原料合成镇咳药氟哌嗪。此外，还进行了 DFT 计算，以合理化苯酚基碘化鏻催化剂的机理和高效率。计算证实了环氧化物通过碘化物盐的氢键活化，从而促进了开环步骤。值得注意的是，关于该步骤的有效吉布斯能垒对于溴化物是97 kJ mol -1 ，对于碘化物盐是72 kJ mol

  DOI：

  10.1002/cssc.202002267

文献信息

• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。
• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] PRODRUG COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT<br/>[FR] COMPOSITIONS DE PROMÉDICAMENT ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT
  申请人：AQUESTIVE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021087359A1

  公开（公告）日：2021-05-06

  Pharmaceutical compositions include a prodrug of epinephrine are described.

  药物组合物包括表述的肾上腺素前药。
• Multi-functional ionic liquid compositions for overcoming polymorphism and imparting improved properties for active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients
  申请人：Rogers D. Robin

  公开号：US20070093462A1

  公开（公告）日：2007-04-26

  Disclosed are ionic liquids and methods of preparing ionic liquid compositions of active pharmaceutical, biological, nutritional, and energetic ingredients. Also disclosed are methods of using the compositions described herein to overcome polymorphism, overcome solubility and delivery problems, to control release rates, add functionality, enhance efficacy (synergy), and improve ease of use and manufacture.

  揭示了离子液体及制备活性药物、生物、营养和能量成分的离子液体组合物的方法。还揭示了利用本文描述的组合物的方法，以克服多型性、克服溶解度和输送问题、控制释放速率、增加功能性、增强功效（协同作用）以及改善易用性和制造工艺。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。