N-[3-(t-butyloxycarbonylamino)propyl]-2-aminoethylphosphonic acid diethyl ester | 200441-27-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 英文名称: N-[3-(t-butyloxycarbonylamino)propyl]-2-aminoethylphosphonic acid diethyl ester
• 英文别名: tert-butyl N-[3-(2-diethoxyphosphorylethylamino)propyl]carbamate
• CAS: 200441-27-6
• 化学式: C₁₄H₃₁N₂O₅P
• 分子量: 338.384
• InChiKey: QULSWPRAMSRKRK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.93
• 拓扑面积：
  85.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[3-(t-butyloxycarbonylamino)propyl]-2-aminoethylphosphonic acid diethyl ester 在 三甲基溴硅烷 、 水 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 23.33h， 生成 [2-(8,9-Dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]-phosphonic Acid
  参考文献：
  名称：

  [2-（8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.0] non-1（7）-en-2-yl）-ethyl]膦酸（EAA-090）的设计与合成N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，通过使用3-环丁烯-1,2-二酮作为非手性α-氨基酸生物等排体。

  摘要：

  二氮杂双环氨基酸膦酸酯15 [2-（8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.0] non-1（7）-en-2-yl）ethyl]膦酸被确定为有效的NMDA拮抗剂。它包含α-氨基酸生物甾体3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮和一个用于构象刚性的附加环。在[3H] CPP结合测定，受激[3H] TCP结合测定和NMDA诱导的小鼠致死性模型中，化合物15与CGS-19755（5）一样有效。在大鼠大脑中动脉永久闭塞后，静脉内单次推注剂量的化合物15使梗塞组织的大小减少了57％。结构-活性关系（SAR）研究表明六元和八元环衍生物的活性降低，并且两个碳的侧链长度最适合NMDA受体的亲和力。发现在空间上需要二甲基的情况下，环上的取代会适得其反，而在氢键结合的羟基的情况下则无济于事。用羧酸或四唑基团取代膦酸基是无用的。有效的双环NMDA拮抗剂有效地合成了他们的非手性性质和容易从

  DOI：

  10.1021/jm970504g
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺 、 乙烯基磷酸二乙酯 以 甲醇 为溶剂， 反应 48.0h， 以80%的产率得到N-[3-(t-butyloxycarbonylamino)propyl]-2-aminoethylphosphonic acid diethyl ester
  参考文献：
  名称：

  [2-（8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.0] non-1（7）-en-2-yl）-ethyl]膦酸（EAA-090）的设计与合成N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，通过使用3-环丁烯-1,2-二酮作为非手性α-氨基酸生物等排体。

  摘要：

  二氮杂双环氨基酸膦酸酯15 [2-（8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.0] non-1（7）-en-2-yl）ethyl]膦酸被确定为有效的NMDA拮抗剂。它包含α-氨基酸生物甾体3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮和一个用于构象刚性的附加环。在[3H] CPP结合测定，受激[3H] TCP结合测定和NMDA诱导的小鼠致死性模型中，化合物15与CGS-19755（5）一样有效。在大鼠大脑中动脉永久闭塞后，静脉内单次推注剂量的化合物15使梗塞组织的大小减少了57％。结构-活性关系（SAR）研究表明六元和八元环衍生物的活性降低，并且两个碳的侧链长度最适合NMDA受体的亲和力。发现在空间上需要二甲基的情况下，环上的取代会适得其反，而在氢键结合的羟基的情况下则无济于事。用羧酸或四唑基团取代膦酸基是无用的。有效的双环NMDA拮抗剂有效地合成了他们的非手性性质和容易从

  DOI：

  10.1021/jm970504g

文献信息

• Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo
  申请人：American Home Products Corporation

  公开号：US05990307A1

  公开（公告）日：1999-11-23

  This invention relates to a process for the preparation of the formula I compound [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid, a NMDA antagonist useful as an anticonvulsant and neuroprotectant in situations involving excess release of excitatory amino acids. ##STR1## In the process of the present invention, 3-aminopropyl carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester is reacted with a dialkyl vinylphosphonate to obtain N-[3-(t-butyloxycarbonyl-amino)propyl]-2-aminoethylphosphonic acid dialkyl ester (d) in 80% yield. Reaction of (d) with a 3,4-dialkoxycyclobut-3-en-1,2-dione gives [3-[[2-(dialkoxyphosphoryl)ethyl]-(2-alkoxy-3,4-dioxo-1,2-cyclobuten-1-yl) amino]propyl] carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (e) in 96% yield. Deprotection and cyclization of (e) in trifluoroacetic acid gives [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid dialkyl ester (c) in 58% yield. The phosphonic acid diethyl ester (c) was treated with bromotrimethylsilane to give compound I.

  这项发明涉及一种制备式I化合物[2-((8,9)-二氧化-2,6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的过程，这是一种NMDA拮抗剂，在涉及过量释放兴奋性氨基酸的情况下可用作抗惊厥剂和神经保护剂。在本发明的过程中，3-氨基丙基碳酸叔丁酯与二烷基乙烯基膦酸酯反应，得到N-[3-(叔丁氧羰氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二烷基酯(d)，收率为80%。将(d)与3,4-二烷氧基环丁-3-烯-1,2-二酮反应，得到[3-[[2-(二烷氧基膦酰基)乙基]-(2-烷氧基-3,4-二氧代-1,2-环丁烯-1-基)氨基]丙基]碳酸叔丁酯(d)，收率为96%。在三氟乙酸中去保护并环化(e)，得到[2-((8,9)-二氧化-2,6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯(c)，收率为58%。将膦酸二乙酯(c)与溴三甲基硅烷处理，得到化合物I。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF [2-((8,9)- DIOXO-2,6-DIAZABICYCLO [5.2.0]-NON-1(7)-EN-2-YL)-ETHYL] PHOSPHONIC ACID<br/>[FR] P ROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE [2-((8,9)-DIOXO-2,6-DIAZABICYCLO [5.2.0]NONE-1(7)-ENE-2-YL)ETHYL] PHOSPHONIQUE
  申请人：AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

  公开号：WO1999006417A1

  公开（公告）日：1999-02-11

  (EN) This invention relates to a process for the preparation of formula (I) compound [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid, an NMDA antagonist useful as an anticonvulsant and neuroprotectant in situations involving excess release of excitatory amino acids. In the process of the present invention, 3-aminopropyl carbamic acid 1,1-dimethyl-ethyl ester is reacted with a dialkyl vinylphosphonate to obtain N-[3-(t-butyloxycarbonyl-amino)propyl]-2-aminoethylphosphonic acid dialkyl ester (d) in 80 % yield. Reaction of (d) with a 3,4-dialkoxycyclobut-3-en-1,2-dione gives [3-[[2-(dialkoxyphosphoryl)ethyl]-(2-alkoxy-3,4-dioxo-1,2-cyclobuten-1-yl)amino]propyl] carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (e) in 96 % yield. Deprotection and cyclization of (e) in trifluoroacetic acid gives [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid dialkyl ester (c) in 58 % yield. The phosphonic acid diethyl ester (c) was treated with bromotrimethylsilane to give compound (I).(FR) La présente invention concerne un procédé de préparation du composé de formule (1), un acide [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-none-1(7)-ène-2-yl)éthyl]phosphonique, un antagoniste NMDA utilisé comme agent anticonvulsivant et neuroprotecteur dans des situations dans lesquelles se produit une libération excessive d'acides aminés excitateurs. Selon le procédé de la présente invention, on met à réagir un 1,1-diméthyl-éthyl ester d'acide 3-aminopropyl carbamique avec un dialkyl vinylphosphonate pour un obtenir un dialkyl ester d'acide N-[3-(t-butyloxycarbonyl-amino)propyl]-2-aminoéthylphosphonique (d) avec un rendement de 80 %. La réaction de (d) avec une 3,4-dialcoxycyclobut-3-ène-1,2-dione donne un 1,1-diméthyl ester d'acide [3-[[2-(dialcoxyphosphoryl)éthyl]-(2-alcoxy-3,4-dioxo-1,2-cyclobutène-1-yl)amino]propyl]carbamique (e) avec un rendement de 96 %. La déprotection et la cyclisation de (e) en acide trifluoroacétique donne un dialkyl ester d'acide [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-none-1(7)-ène-2-yl)éthyl]phosphonique (c) avec un rendement de 58 %. On traite le diéthyl ester d'acide phosphonique (c) avec du bromotriméthylsilane pour obtenir le composé (1).

  该发明涉及一种制备式(I)化合物[2-((8,9)-二氧化-2,6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的过程，该化合物是一种NMDA拮抗剂，在涉及过度释放兴奋性氨基酸的情况下可用作抗惊厥剂和神经保护剂。在本发明的过程中，将3-氨基丙基氨基甲酸1,1-二甲基乙酯与二烷基乙烯基膦酸酯反应，得到N-[3-(t-丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二烷基酯(d)，收率为80％。将(d)与3,4-二烷氧基环丁-3-烯-1,2-二酮反应，得到1,1-二甲基乙酯酸[3-[[2-(二烷氧基膦酰基)乙基]-(2-烷氧基-3,4-二氧代-1,2-环丁烯-1-基)氨基]丙基]氨基甲酸(e)，收率为96％。在三氟乙酸中去保护和环化(e)，得到二烷基酯酸[2-((8,9)-二氧化-2,6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(c)，收率为58％。将膦酸二乙酯(c)用溴三甲基硅烷处理，得到化合物(I)。
• Process for the
  申请人：American Home Products Corporation

  公开号：US06011168A1

  公开（公告）日：2000-01-04

  This invention relates to a process for the preparation of the formula I compound [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid, a NMDA antagonist useful as an anticonvulsant and neuroprotectant in situations involving excess release of excitatory amino acids. ##STR1## In the process of the present invention, 3-aminopropyl carbamic acid 1,1-dimethyl-ethyl ester is reacted with a dialkyl vinylphosphonate to obtain N-[3-(t-butyloxycarbonyl-amino)propyl ]-2-aminoethylphosphonic acid dialkyl ester (d) in 80% yield Reaction of (d) with a 3,4-dialkoxycyclobut-3-en-1,2-dione gives [3-[[2-(dialkoxyphosphoryl)ethyl ]-(2-alkoxy-3,4-dioxo-1,2-cyclobuten-1-yl)amino]propyl] carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (e) in 96% yield. Deprotection and cyclization of (e) in trifluoroacetic acid gives [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)ethyl]prosphonic acid dialkyl ester (c) in 58% yield. The phosphonic acid diethyl ester (c) was treated with bromotrimethylsilane to give compound I.

  本发明涉及一种制备式I化合物[2-((8,9)-二氧化-2,6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的过程，该NMDA拮抗剂在涉及过度释放兴奋性氨基酸的情况下可用作抗惊厥剂和神经保护剂。在本发明的过程中，3-氨基丙基氨基甲酸1,1-二甲基乙酯与二烷基乙烯基膦酸酯反应，得到N-[3-(t-丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二烷基酯(d)，收率为80%。将(d)与3,4-二烷氧基环丁-3-烯-1,2-二酮反应，得到[3-[[2-(二烷氧基膦酰基)乙基]-(2-烷氧基-3,4-二氧杂-1,2-环丁烷-1-基)氨基]丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(e)，收率为96%。在三氟乙酸中去保护并环化(e)，得到[2-((8,9)-二氧化-2,6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯(c)，收率为58%。将膦酸二乙酯(c)与三甲基溴硅烷处理，得到化合物I。
• COMPOSITIONS AND METHODS EMPLOYING NMDA ANTAGONISTS FOR ACHIEVING AN ANESTHETIC-SPARING EFFECT
  申请人：Eppler Cecil Mark

  公开号：US20090061024A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  Provided herein are compositions, combinations, and methods comprising NMDA antagonists including, but not limited to, NMDA glutamate receptor antagonists such as [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1-(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and derivatives thereof, which are effective in reducing the amount of anesthetic required to maintain anesthesia (i.e. to achieve an anesthetic-sparing effect).

  本文提供包括NMDA拮抗剂在内的组合物、配方和方法，其中NMDA谷氨酸受体拮抗剂如[2-(8,9-二氧杂-2,6-二氮杂双环[5.2.0]非-1-(7)-烯-2-基)烷基]膦酸及其衍生物等，能够有效地减少维持麻醉所需的麻醉剂量（即实现麻醉节约效应）。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF [2-((8,9)- DIOXO-2,6-DIAZABICYCLO [5.2.0]-NON-1(7)-EN-2-YL)-ETHYL] PHOSPHONIC ACID
  申请人：Wyeth

  公开号：EP1000072B1

  公开（公告）日：2003-02-19