咪唑-1-基-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲硫酮 | 1039455-82-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 咪唑-1-基-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲硫酮
• 英文名称: 1H-imidazol-1-yl-(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methanethione
• 英文别名: imidazol-1-yl-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanethione；imidazol-1-yl-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methanethione
• CAS: 1039455-82-7
• 化学式: C₁₃H₁₅N₅S
• 分子量: 273.362
• InChiKey: SSNUMSRVBPAOAQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  479.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  69.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  咪唑-1-基-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲硫酮 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 COTI-2
  参考文献：
  名称：

  癌细胞对临床研究的硫代氨基脲COTI-2的耐药性是基于细胞内铜络合物谷胱甘肽加合物和ABCC1介导外排的形成

  摘要：

  I期临床试验中，COTI-2是一种新型的抗癌药硫半碳zone。然而，金属络合作用（硫代半氨基甲酮的主要特征）和获得的耐药机制的作用是众所周知的。因此，在这项研究中，合成了COTI-2的铜和铁配合物，并与无金属的硫代半氨基甲酮相比，评估了它们的抗癌活性和对耐药性的影响。使用耐Triapine的SW480 / Tria和新建立的耐COTI-2的SW480 / Coti细胞进行的研究显示出明显的构效关系。发现SW480 / Coti细胞过表达ABCC1，而COTI-2是该外排泵的底物。这是出乎意料的，因为ABCC1对谷胱甘肽加合物具有很强的选择性。ABCC1的识别可以用具有谷胱甘肽的三元Cu-COTI-2配合物的还原动力学来解释。因此，只有形成稳定的，不可还原的铜（II）-谷胱甘肽加合物的硫代半氨基甲酮被识别，然后被ABCC1排出。这揭示了铜络合物化学，谷胱甘肽相互作用和临床相关的硫代半氨基甲酮的耐药性之间的关键联系。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01277
• 作为产物：
  描述：

  1-(2-吡啶基)哌嗪 、 N,N'-硫羰基二咪唑 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 咪唑-1-基-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲硫酮
  参考文献：
  名称：

  Exploring the Anti-Cancer Activity of Novel Thiosemicarbazones Generated through the Combination of Retro-Fragments: Dissection of Critical Structure-Activity Relationships

  摘要：

  硫代氨基脲（TSCs）是一类有趣的配体，具有多种生物活性，包括抗真菌、抗病毒和抗癌作用。我们之前的研究已经证明，新型 TSCs 具有强大的体内抗肿瘤活性，并能克服临床使用的化疗药物的抗药性。在目前的研究中，我们利用在其他 TSCs 中出现的逆片段组合设计了 6 个不同类别的 35 种新型 TSCs。此外，通过加入基于 N4 原子的哌嗪或吗啉环，保留了 N4 原子末端的二取代，这在以前的研究中被认为是强效抗癌活性的关键。研究人员在多种癌症和正常细胞类型中考察了新型 TSCs 的抗增殖活性。其中，化合物 1d 和 3c 最有希望成为具有强效和选择性抗增殖活性的抗癌剂。结构-活性关系研究表明，利用氮和硫等 "软 "供体原子的螯合剂具有很强的抗癌活性。事实上，N,N,S 供体原子组对形成具有氧化还原活性的铁络合物至关重要，这种络合物能够介导抗坏血酸的氧化。这进一步凸显了活性氧生成在介导强效抗癌活性方面的重要作用。值得注意的是，这项研究发现了 1d 和 3c 的强效选择性抗癌活性，值得进一步研究。

  DOI：

  10.1371/journal.pone.0110291

文献信息

• Piperazinyl fragment improves anticancer activity of Triapine
  作者：Marta Rejmund、Anna Mrozek-Wilczkiewicz、Katarzyna Malarz、Monika Pyrkosz-Bulska、Kamila Gajcy、Mieczyslaw Sajewicz、Robert Musiol、Jaroslaw Polanski

  DOI：10.1371/journal.pone.0188767

  日期：——

  A new class of TSCs containing piperazine (piperazinylogs) of Triapine, was designed to fulfill the di-substitution pattern at the TSCs N4 position, which is a crucial prerequisite for the high activity of the previously obtained TSC compounds–DpC and Dp44mT. We tested the important physicochemical characteristics of the novel compounds L1-L12. The studied ligands are neutral at physiological pH, which allows them to permeate cell membranes and bind cellular Fe pools more readily than less lipid-soluble ligands, e.g. DFO. The selectivity and anti-cancer activity of the novel TSCs were examined in a variety of cancer cell types. In general, the novel compounds demonstrated the greatest promise as anti-cancer agents with both a potent and selective anti-proliferative activity. We investigated the mechanism of action more deeply, and revealed that studied compounds inhibit the cell cycle (G1/S phase). Additionally we detected apoptosis, which is dependent on cell line’s specific genetic profile. Accordingly, structure-activity relationship studies suggest that the combination of the piperazine ring with Triapine allows potent and selective anticancer chelators that warrant further in vivo examination to be identified. Significantly, this study proved the importance of the di-substitution pattern of the amine N4 function.

  设计了一类包含哌嗪的Triapine（哌嗪类似物）作为靶向铁硫簇（TSCs）的新一类化合物，旨在实现TSCs的N4位置上的二取代模式，这是先前获得的具有高活性的TSC化合物–DpC和Dp44mT的关键前提。我们测试了新型化合物L1-L12的重要物理化学特性。这些配体在生理pH下呈中性，这使得它们比亲脂性较低的配体（如DFO）更容易穿透细胞膜并结合细胞内的铁库。在多种癌细胞类型中检测了这些新型TSCs的选择性和抗癌活性。总体而言，这些新型化合物展现出最有希望作为抗癌剂，具有强效且选择性的抗增殖活性。我们更深入地研究了这些化合物的作用机制，发现它们能够抑制细胞周期（G1/S期）。此外，我们还检测到了依赖于细胞系特定遗传背景的凋亡现象。因此，构效关系研究表明，哌嗪环与Triapine的结合使得能够识别出具有强效且选择性的抗癌螯合剂，这些螯合剂值得进一步进行体内研究。值得注意的是，这项研究证明了胺N4功能的二取代模式的重要性。
• COMPOUNDS AND METHOD FOR TREATMENT OF CANCER
  申请人：Danter Wayne R.

  公开号：US20080171744A1

  公开（公告）日：2008-07-17

  The present invention is directed to a compound of Formula I: and/or a pharmaceutically-acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, optical isomer, or combination thereof, a composition comprising the thiosemicarbazone, a method of administration thereof, and use thereof to treat a cancer.

  本发明涉及一种I式化合物：和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其组合物，一种包含该硫脲半胱氨酸的组合物，一种其治疗癌症的给药方法以及使用该化合物的方法。
• Inhibitor Compounds and Cancer Treatment Methods
  申请人：Danter Wayne R.

  公开号：US20100015140A1

  公开（公告）日：2010-01-21

  A synergistically effective combination of an anti-cancer agent and a therapeutic compound, such as an mTOR-Rictor complex inhibitor, a Serine 473 phosphorylation inhibitor, an AKT2 inhibitor, or a combination thereof, for use in the treatment of cancer, and methods and uses thereof. Also included are methods and uses of a thiosemicarbazone for treating a cancer in a mammal in need thereof characterized by over-expression of RAS, by an EGFR mutation, and/or by over-expression of AKT2.

  一种协同作用的抗癌药物和治疗化合物的组合，例如 mTOR-Rictor 复合物抑制剂、丝氨酸 473 磷酸化抑制剂、AKT2 抑制剂或其组合，用于治疗癌症的方法和用途。还包括一种硫脲半胱氨酮的方法和用途，用于治疗需要的哺乳动物中的癌症，其特征是过度表达 RAS、EGFR 突变和/或 AKT2 过度表达。
• [EN] THIOSEMICARBAZONE INHIBITOR COMPOUNDS AND CANCER TREATMENT METHODS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：CRITICAL OUTCOME TECHNOLOGIES

  公开号：WO2010006438A1

  公开（公告）日：2010-01-21

  A synergistically effective combination of an anti-cancer agent and a thiosemicarbazone therapeutic compound of formula (I), which is an mTOR-Rictor inhibitor, a Serine 473 phosphorylation inhibitor, an AKT2 inhibitor, or a combination thereof, for use in the treatment of cancer, and methods and uses thereof Also included are methods and uses of a thiosemicarbazone for treating a cancer in a mammal in need thereof, characterized by over-expression of RAS, by an EGFR mutation, and/or by over-expression of AKT2.

  一种抗癌剂和一种式(I)的硫脲半胱氨酸类治疗化合物的协同有效组合，该化合物是mTOR-Rictor抑制剂、丝氨酸473磷酸化抑制剂、AKT2抑制剂或其组合物，用于治疗癌症，以及其方法和用途。还包括一种硫脲半胱氨酸类用于治疗需要的哺乳动物中的癌症的方法和用途，其特征是RAS的过表达，EGFR突变和/或AKT2的过表达。
• Compounds and method for treatment of cancer
  申请人：Critical Outcome Technologies, Inc.

  公开号：US08034815B2

  公开（公告）日：2011-10-11

  The present invention is directed to a compound of Formula I: and/or a pharmaceutically-acceptable salt, hydrate, solvate, tautomer, optical isomer, or combination thereof, a composition comprising the thiosemicarbazone, a method of administration thereof, and use thereof to treat a cancer.

  本发明涉及一种I式化合物：和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构体、光学异构体或其组合物，以及包含该硫脲半胱氨酸的组合物、其给药方法和用于治疗癌症的用途。