COTI-2 | 1039455-84-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: COTI-2
• 英文别名: N-(6,7-dihydro-5H-quinolin-8-ylideneamino)-4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbothioamide
• CAS: 1039455-84-9
• 化学式: C₁₉H₂₂N₆S
• 分子量: 366.49
• InChiKey: UTDAKQMBNSHJJB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≤1mg/ml；二甲基甲酰胺中≤2.5mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  88.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

COTI-2 是一种具有口服活性的第三代胺苯硫脲，能够激活突变型 p53，并具有潜在的抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
p53 mutants	()

体外研究

COTI-2 可促进突变型 p53 的重折叠，修复野生型 p53 的功能。在纳摩尔浓度下，它对多种人源肿瘤细胞系表现出活性作用，并通过诱导细胞凋亡发挥作用。值得注意的是，COTI-2 对 200 多种癌症中主要信号通路中的激酶没有显著抑制作用，也不抑制 Hsp90 的 ATPase 活性。

体内研究

在移植有 HT-29 细胞的人源结直肠异种移植瘤模型中，COTI-2 在给药浓度为 10 mg/kg 时可抑制肿瘤生长。更低的浓度（3 mg/kg）也能显著抑制SHP-77 SCLC 异种移植瘤的肿瘤生长，并延迟 U87-MG、MDA-MB-231 和 OVCAR-3 的移植瘤生长。此外，COTI-2 在体内的毒副作用较少，安全性较高，并且能够选择性地靶向多种人源癌细胞而不对正常细胞造成明显伤害。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  copper(II) choride dihydrate 、 COTI-2 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以72%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  癌细胞对临床研究的硫代氨基脲COTI-2的耐药性是基于细胞内铜络合物谷胱甘肽加合物和ABCC1介导外排的形成

  摘要：

  I期临床试验中，COTI-2是一种新型的抗癌药硫半碳zone。然而，金属络合作用（硫代半氨基甲酮的主要特征）和获得的耐药机制的作用是众所周知的。因此，在这项研究中，合成了COTI-2的铜和铁配合物，并与无金属的硫代半氨基甲酮相比，评估了它们的抗癌活性和对耐药性的影响。使用耐Triapine的SW480 / Tria和新建立的耐COTI-2的SW480 / Coti细胞进行的研究显示出明显的构效关系。发现SW480 / Coti细胞过表达ABCC1，而COTI-2是该外排泵的底物。这是出乎意料的，因为ABCC1对谷胱甘肽加合物具有很强的选择性。ABCC1的识别可以用具有谷胱甘肽的三元Cu-COTI-2配合物的还原动力学来解释。因此，只有形成稳定的，不可还原的铜（II）-谷胱甘肽加合物的硫代半氨基甲酮被识别，然后被ABCC1排出。这揭示了铜络合物化学，谷胱甘肽相互作用和临床相关的硫代半氨基甲酮的耐药性之间的关键联系。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01277
• 作为产物：
  描述：

  咪唑-1-基-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲硫酮 在 一水合肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 COTI-2
  参考文献：
  名称：

  癌细胞对临床研究的硫代氨基脲COTI-2的耐药性是基于细胞内铜络合物谷胱甘肽加合物和ABCC1介导外排的形成

  摘要：

  I期临床试验中，COTI-2是一种新型的抗癌药硫半碳zone。然而，金属络合作用（硫代半氨基甲酮的主要特征）和获得的耐药机制的作用是众所周知的。因此，在这项研究中，合成了COTI-2的铜和铁配合物，并与无金属的硫代半氨基甲酮相比，评估了它们的抗癌活性和对耐药性的影响。使用耐Triapine的SW480 / Tria和新建立的耐COTI-2的SW480 / Coti细胞进行的研究显示出明显的构效关系。发现SW480 / Coti细胞过表达ABCC1，而COTI-2是该外排泵的底物。这是出乎意料的，因为ABCC1对谷胱甘肽加合物具有很强的选择性。ABCC1的识别可以用具有谷胱甘肽的三元Cu-COTI-2配合物的还原动力学来解释。因此，只有形成稳定的，不可还原的铜（II）-谷胱甘肽加合物的硫代半氨基甲酮被识别，然后被ABCC1排出。这揭示了铜络合物化学，谷胱甘肽相互作用和临床相关的硫代半氨基甲酮的耐药性之间的关键联系。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01277

文献信息

• Methods of detecting and treating a tumor expressing pT346 PDK1
  申请人：The Wistar Institute of Anatomy and Biology

  公开号：US11208478B2

  公开（公告）日：2021-12-28

  Therapeutic treatments of a tumor expressing pT346 PDK1, including glioma expressing pT346 PDK1, are disclosed.

  公开了表达 pT346 PDK1 的肿瘤（包括表达 pT346 PDK1 的胶质瘤）的治疗方法。
• METHODS OF DETECTING AND TREATING A TUMOR EXPRESSING PT346 PDK1
  申请人：The Wistar Institute Of Anatomy And Biology

  公开号：EP3493818A1

  公开（公告）日：2019-06-12
• Methods of Detecting and Treating a Tumor Expressing PT346 PDK1
  申请人：The Wistar Institute of Anatomy and Biology

  公开号：US20190177411A1

  公开（公告）日：2019-06-13

  Therapeutic treatments of a tumor expressing pT346 PDK1, including glioma expressing pT346 PDK1, are disclosed.
• [EN] METHODS OF DETECTING AND TREATING A TUMOR EXPRESSING PT346 PDK1<br/>[FR] PROCÉDÉS DE DÉTECTION ET DE TRAITEMENT D'UNE TUMEUR EXPRIMANT PT346 PDK1
  申请人：WISTAR INST

  公开号：WO2018031407A1

  公开（公告）日：2018-02-15

  Therapeutic treatments of a tumor expressing pT346 PDK1, including glioma expressing pT346 PDK1, are disclosed.
• Cancer Cell Resistance Against the Clinically Investigated Thiosemicarbazone COTI-2 Is Based on Formation of Intracellular Copper Complex Glutathione Adducts and ABCC1-Mediated Efflux
  作者：Julia H. Bormio Nunes、Sonja Hager、Marlene Mathuber、Vivien Pósa、Alexander Roller、Éva A. Enyedy、Alessia Stefanelli、Walter Berger、Bernhard K. Keppler、Petra Heffeter、Christian R. Kowol

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01277

  日期：2020.11.25

  strong selectivity for glutathione adducts. The recognition by ABCC1 could be explained by the reduction kinetics of a ternary Cu-COTI-2 complex with glutathione. Thus, only thiosemicarbazones forming stable, nonreducible copper(II)-glutathione adducts are recognized and, in turn, effluxed by ABCC1. This reveals a crucial connection between copper complex chemistry, glutathione interaction, and the

  I期临床试验中，COTI-2是一种新型的抗癌药硫半碳zone。然而，金属络合作用（硫代半氨基甲酮的主要特征）和获得的耐药机制的作用是众所周知的。因此，在这项研究中，合成了COTI-2的铜和铁配合物，并与无金属的硫代半氨基甲酮相比，评估了它们的抗癌活性和对耐药性的影响。使用耐Triapine的SW480 / Tria和新建立的耐COTI-2的SW480 / Coti细胞进行的研究显示出明显的构效关系。发现SW480 / Coti细胞过表达ABCC1，而COTI-2是该外排泵的底物。这是出乎意料的，因为ABCC1对谷胱甘肽加合物具有很强的选择性。ABCC1的识别可以用具有谷胱甘肽的三元Cu-COTI-2配合物的还原动力学来解释。因此，只有形成稳定的，不可还原的铜（II）-谷胱甘肽加合物的硫代半氨基甲酮被识别，然后被ABCC1排出。这揭示了铜络合物化学，谷胱甘肽相互作用和临床相关的硫代半氨基甲酮的耐药性之间的关键联系。