2-fluoro-3-[4-(pyridin-3-yloxy)piperidin-1-yl]benzyl carbamimidoylcarbamate (2R,3R)-tartrate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 2-fluoro-3-[4-(pyridin-3-yloxy)piperidin-1-yl]benzyl carbamimidoylcarbamate (2R,3R)-tartrate
• 英文别名: (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;[2-fluoro-3-(4-pyridin-3-yloxypiperidin-1-yl)phenyl]methyl N-(diaminomethylidene)carbamate
• 化学式: C₄H₆O₆*C₁₉H₂₂FN₅O₃
• 分子量: 537.502
• InChiKey: BSBXBRRSXZODLO-LREBCSMRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.06
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  231
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-溴-2-氟苯甲醇 在 咪唑 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 四丁基氟化铵 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 N,N'-羰基二咪唑 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 2-fluoro-3-[4-(pyridin-3-yloxy)piperidin-1-yl]benzyl carbamimidoylcarbamate (2R,3R)-tartrate
  参考文献：
  名称：

  氨基甲酰胺基氨基甲酸酯衍生物作为新型血管黏附蛋白-1抑制剂的合成与结构活性关系

  摘要：

  血管粘附蛋白1（VAP-1）是治疗糖尿病性肾病的有希望的治疗靶标。在这里，我们对甘氨酸酰胺衍生物1进行了结构优化，我们先前曾报道过它是一种新型VAP-1抑制剂，以改善狗和猴血浆中的稳定性以及水溶性。通过化学修饰甘氨酸酰胺衍生物的右侧部分，我们鉴定出了氨基甲酰氨基甲酸酯衍生物20c，该衍生物在犬和猴血浆中显示出稳定性，同时保持了VAP-1抑制活性。我们还发现，在20 ℃下将嘧啶环转化成饱和环对于改善水溶性是有效的。这导致鉴定出28a和35作为中度VAP-1抑制剂，具有优异的水溶性。进一步的优化导致鉴定出2-氟-3- {3-[（6-甲基吡啶基-3-基）氧基]氮杂环丁烷-1-基}苄基氨基甲酰氨基甲酸酯（40b），与人VAP-1的抑制活性相似。1具有改善的水溶性。40b显示出比1更有效的离体效力，口服0.3 mg / kg后1 h大鼠血浆VAP-1抑制活性为92％。在我们的药代动力学研究中，40b

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.09.036

文献信息

• Synthesis and structure activity relationships of carbamimidoylcarbamate derivatives as novel vascular adhesion protein-1 inhibitors
  作者：Susumu Yamaki、Hiroyoshi Yamada、Akira Nagashima、Mitsuhiro Kondo、Yoshiaki Shimada、Keitaro Kadono、Kosei Yoshihara

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.09.036

  日期：2017.11

  moderate VAP-1 inhibitors with excellent aqueous solubility. Further optimization led to the identification of 2-fluoro-3-3-[(6-methylpyridin-3-yl)oxy]azetidin-1-yl}benzyl carbamimidoylcarbamate (40b), which showed similar human VAP-1 inhibitory activity to 1 with improved aqueous solubility. 40b showed more potent ex vivo efficacy than 1, with rat plasma VAP-1 inhibitory activity of 92% at 1 h after

  血管粘附蛋白1（VAP-1）是治疗糖尿病性肾病的有希望的治疗靶标。在这里，我们对甘氨酸酰胺衍生物1进行了结构优化，我们先前曾报道过它是一种新型VAP-1抑制剂，以改善狗和猴血浆中的稳定性以及水溶性。通过化学修饰甘氨酸酰胺衍生物的右侧部分，我们鉴定出了氨基甲酰氨基甲酸酯衍生物20c，该衍生物在犬和猴血浆中显示出稳定性，同时保持了VAP-1抑制活性。我们还发现，在20 ℃下将嘧啶环转化成饱和环对于改善水溶性是有效的。这导致鉴定出28a和35作为中度VAP-1抑制剂，具有优异的水溶性。进一步的优化导致鉴定出2-氟-3- 3-[（6-甲基吡啶基-3-基）氧基]氮杂环丁烷-1-基}苄基氨基甲酰氨基甲酸酯（40b），与人VAP-1的抑制活性相似。1具有改善的水溶性。40b显示出比1更有效的离体效力，口服0.3 mg / kg后1 h大鼠血浆VAP-1抑制活性为92％。在我们的药代动力学研究中，40b