((2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl p-tolyl (S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl-phosphoramidate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: ((2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl p-tolyl (S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl-phosphoramidate
• 英文别名: 4-amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-[[(4-methylphenoxy)-[[(3S)-2-oxooxolan-3-yl]amino]phosphoryl]oxymethyl]oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one
• 化学式: C₂₀H₂₃F₂N₄O₈P
• 分子量: 516.395
• InChiKey: XXCVWZQNTRTSQS-GTKCGEDQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  对甲苯基二氯膦酸酯 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 ((2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methyl p-tolyl (S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl-phosphoramidate
  参考文献：
  名称：

  Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate

  摘要：

  本发明涉及一种新型化合物，代表一种取代的磷酰胺酸 - 公式1中的（2R，3R，5R）-3-羟基-（5-嘧啶-1-基）四氢呋喃-2-基甲基芳基磷酰胺酰酸酯，或者公式2中的（S）-（2R，3R，5R）-3-羟基-（5-嘧啶-1-基）四氢呋喃-2-基甲基芳基磷酰胺酰酸酯，或者其药学上可接受的盐、水合物、晶体形式或立体异构体，如规范中所定义。 该新型化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂以及肝炎C病毒（HCV）核苷酸合成酶抑制剂、HCV蛋白酶NS3抑制剂、HCV蛋白酶NS3/4A抑制剂和RNA聚合酶NS5A抑制剂一起用于制备药物组合物。 该新型化合物对于作为病毒聚合酶HCV NS5B抑制剂非常有用，并可用于治疗由HCV引起的疾病。

  公开号：

  US08889701B1

文献信息

• SUBSTITUTED (2R, 3R, 5R)-3-HYDROXY-(5-PYRIMIDIN-1-YL) TETRAHYDROFURAN-2-YLMETHYL ARYL PHOSPHORAMIDATES
  申请人：Ivashchenko, Andrey Alexandrovich

  公开号：EP3078669A1

  公开（公告）日：2016-10-12

  The instant invention relates to a novel compound representing a substituted phosphoramidic acid - a (2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-yl)methyl aryl phosphoramidate of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, wherein: R1 is (i) hydrogen, a (CH3)2[(CH3)3C]Si, a C2-C6acyl, optionally substituted with NR5R6 group, wherein R5 and R6 are independently hydrogen or a C1-C4 alkyl; (ii) 1-pyrrole-2-ylcarbonyl, piperidin-3-ylcarbonyl or piperidin-4-ylcarbonyl; R2 and R3 are F; or R3 is CH3 and R2 is F or OH; R4 is hydrogen or methyl; Ar is a phenyl, a pyridyl or a naphthyl, wherein phenyl, pyridyl or naphthyl are optionally substituted with at least one of C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 alkoxy, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, -N(C1-3 alkyl)2; Pm is 2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl or 4-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl), in which amino group is optionally substituted with 1-pyrrole-2-ylcarbonyl, piperidin-3-ylcarbonyl, piperidin-4-ylcarbonyl or radical C(O)R8, wherein R8 is (i) a C1-C4alkyl, optionally substituted with NR6R7 group, wherein R6 and R7 are independently hydrogen or C1-C4 alkyl; (ii) a C1-3 alkoxy optionally substituted with a phenyl; X is O or N-R9, wherein R9 is a C1-C4alkyl, optionally substituted with OH or OCH3; n = 1, 2 or 3; and methods for the preparation as well. The novel compound is used for a pharmaceutical composition with at least one pharmaceutically acceptable excipient as well as with an inosine 5 monophosphate dehydrogenase inhibitor, HCV protease NS3 inhibitor, HCV protease NS3/4A inhibitor, and RNA polymerase NS5A inhibitor. The novel compound is useful as viral polymerase HCV NS5B inhibitor and can be used for treating a disease caused by hepatitis C virus (HCV).

  本发明涉及一种代表取代的磷酰胺酸的新型化合物--式 1 的 (2R,3R,5R)-3-羟基-(5-嘧啶-1-基)四氢呋喃-2-基)甲基芳基磷酰胺或其药学上可接受的盐或立体异构体、 其中 R1 是(i)氢、(CH3)2[( )3C]Si、任选被 NR5R6 基团取代的 C2-C6 芳基，其中 R5 和 R6 独立地为氢或 C1-C4 烷基；(ii)1-吡咯-2-基羰基、哌啶-3-基羰基或哌啶-4-基羰基； R2 和 R3 为 F；或 R3 为 ，R2 为 F 或 OH；R4 为氢或甲基；Ar 为苯基、吡啶基或萘基，其中苯基、吡啶基或萘基可选择被 C1-3 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-3 烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-N(C1-3 烷基)2 中的至少一种取代； Pm 是 2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基或 4-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)，其中氨基可选择被 1-吡咯-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、哌啶-4-基羰基或基 C(O)R8取代，其中 R8 是 (i) C1-C4 烷基，可选择被 NR6R7 基团取代，其中 R6 和 R7 独立地为氢或 C1-C4 烷基；(ii) 任选被苯基取代的 C1-3 烷氧基；X 是 O 或 N-R9，其中 R9 是任选被 OH 或 O 取代的 C1-C4 烷基；n = 1、2 或 3；以及制备方法。 该新型化合物可与至少一种药学上可接受的赋形剂以及肌苷-5-单磷酸脱氢酶抑制剂、HCV蛋白酶NS3抑制剂、HCV蛋白酶 /4A抑制剂和RNA聚合酶NS5A抑制剂一起用于药物组合物。该新型化合物可作为病毒聚合酶 HCV NS5B 抑制剂，用于治疗由丙型肝炎病毒（HCV）引起的疾病。
• US8889701B1
  申请人：——

  公开号：US8889701B1

  公开（公告）日：2014-11-18
• [EN] SUBSTITUTED (2R, 3R, 5R)-3-HYDROXY-(5-PYRIMIDIN-1-YL) TETRAHYDROFURAN-2-YLMETHYL ARYL PHOSPHORAMIDATES<br/>[FR] (2R, 3R, 5R)-3-HYDROXY-(5-PYRIMIDIN-1-YL) TÉTRAHYDROFURAN-2-YLMÉTHYLE ARYLE PHOSPHORAMIDATES SUBSTITUÉS<br/>[RU] ЗАМЕЩЕННЫЕ (2R, 3R, 5R)-3-ГИДРОКСИ-(5-ПИРИМИДИН-1-ИЛ) ТЕТРАГИДРОФУРАН-2-ИЛМЕТИЛ АРИЛ ФОСФОРАМИДАТЫ
  申请人：IVASHCHENKO ANDREY ALEXANDROVICH

  公开号：WO2015053662A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Данное изобретение относится к новым замещенным эфирам амидофосфорной кислоты - (2R,3R,5R)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидату общей формулы 1 или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, формула (I) где: R1 представляет собой водород, (CH3)2[(CH3)3С]Si, C2-C6ацил, необязательно замещенный NR5R6 группой, в которой R5 и R6 представляют собой независимо водород или C1-C4 алкил; 1-пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил или пиперидин-4-илкарбонил; R2 и R3 представляют собой F или R2 представляет собой F или OH и R3 представляет собой CH3; R4 представляет собой водород или метил; Ar представляет собой фенил, пиридил или нафтил, где фенил, пиридил или нафтил являются необязательно замещенными по крайней мере одним из: C1-3 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C1-3 алкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, -N(C1-3 алкил)2; Pm представляет собой 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил, в котором аминогруппа является необязательно замещенной радикалом C(O)R8, где R8 представляет собой (1) C1-C4 алкил, необязательно замещенный NR6R7 группой, где R6 и R7 представляют собой независимо водород или C1-C4алкил; C1-3 алкокси, необязательно замещенную фенилом; (2) 1-пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, пиперидин-4-илкарбонил; X представляет собой O или N-R9, где R9 представляет собой C1-C4алкил, необязательно замещенный OH или OCH3; n=1, 2 или 3. Новое соединение может быть использовано в качестве ингибитора полимеразы NS5B вируса гепатита C и для лечения заболевания, обусловленного вирусом гепатита C.