5,6,7,8-tetrahydro-N⁵,N¹⁰-carbonylfolic acid | 10538-99-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 英文名称: 5,6,7,8-tetrahydro-N⁵,N¹⁰-carbonylfolic acid
• 英文别名: 2-[[4-(3-amino-1,9-dioxo-5,6,6a,7-tetrahydro-2H-imidazo[1,5-f]pteridin-8-yl)benzoyl]amino]pentanedioic acid
• CAS: 10538-99-5
• 化学式: C₂₀H₂₁N₇O₇
• 分子量: 471.429
• InChiKey: JSNFRYBHBVDHSG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.82±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:125.0(最大浓度 mg/mL);265.16(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  207
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338,P312,P330,P362,P403+P233,P501
• 危险性描述：
  H302,H312,H332
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

LY 345899 是一种叶酸类似物，也是亚甲基四氢叶酸脱氢酶 (MTHFD1; DC301) 和 MTHFD2 抑制剂。其对 MTHFD1 的 IC50 值为 96 nM，Ki 值为 18 nM；对 MTHFD2 的 IC50 值为 663 nM。

靶点

• Ki: 18 nM (MTHFD1)
• IC50: 96 nM (MTHFD1) 和 663 nM (MTHFD2)

体外研究

LY 345899 可以抑制细胞质和线粒体中的 MTHFD 酶。在氧化应激条件下，如缺氧时，它会干扰 NADPH 和红ox平衡，并加速细胞死亡；还能导致体外的无附着生长独立性和体内肿瘤生长受阻及转移。

体内研究

LY 345899 (腹腔注射；5-10 mg/kg；每周 5 次；持续 4 周) 在小鼠中显示出强烈的抗肿瘤活性，对结直肠癌（CRC）具有治疗作用。

动物模型	SW620 或 PDX 来源的 BALB/c 裸鼠结直肠癌 (CRC) 模型
剂量	5-10 mg/kg
给药方式	腹腔注射；5-10 mg/kg；每周 5 次；持续 4 周
结果	显示出较低的细胞增殖指数和较高的细胞凋亡率。未在小鼠中观察到显著的体重减轻或其他急性或延迟毒性反应。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  DL-叶酸 在 sodium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 5,6,7,8-tetrahydro-N⁵,N¹⁰-carbonylfolic acid
  参考文献：
  名称：

  合成伪辅因子类似物作为叶酸酶的潜在抑制剂。

  摘要：

  5,6,7,8-四氢叶酸（THF，7）与光气，硫光气和溴化氰反应生成桥连衍生物5,10-（CO）-THF（8），5,10-（CS） -THF（9）和5,10-（C = NH）-THF（11）。10-（氯乙酰基）叶酸（2）的催化加氢得到5,10-（CH 2 CO）-THF（12）。与10-（3-氯丙酰基）叶酸（3）的类似反应得到10-（ClCH2CH2CO）-THF（14），而不是5,10-（CH2CH2CO）-THF（13）。在10-乙氧基叶酸（5）的催化氢化中，初始产物10-（EtO2CCO）-THF（22）容易重排，得到5-（EtO2CCO）-THF（21）。用氯乙酰氯酰化THF，得到N5，N10-二酰化产物（18或19），其不能转化为5,10-COCH2）-THF（17）。分别用乙醛酸和5-羟基戊醛对THF进行还原烷基化，得到5-（HO2CCH2）-THF（24）和5- [HO（CH2）5]

  DOI：

  10.1021/jm00344a014

文献信息

• Synthesis of pseudocofactor analogs as potential inhibitors of the folate enzymes
  作者：Carroll Temple、L. Lee Bennett、Jerry D. Rose、Robert D. Elliott、John H. Montgomery

  DOI：10.1021/jm00344a014

  日期：1982.2

  folic acid and 5-(CHO)-THF were reductively alkylated with formaldehyde to give 10-methylfolic acid (6) and 5-(CHO)-10-(CH3)-THF (28), respectively. These compounds were tested as inhibitors of the enzymes involved in folate metabolism and for activity against lymphocytic leukemia P388 in mice.

  5,6,7,8-四氢叶酸（THF，7）与光气，硫光气和溴化氰反应生成桥连衍生物5,10-（CO）-THF（8），5,10-（CS） -THF（9）和5,10-（C = NH）-THF（11）。10-（氯乙酰基）叶酸（2）的催化加氢得到5,10-（CH 2 CO）-THF（12）。与10-（3-氯丙酰基）叶酸（3）的类似反应得到10-（ClCH2CH2CO）-THF（14），而不是5,10-（CH2CH2CO）-THF（13）。在10-乙氧基叶酸（5）的催化氢化中，初始产物10-（EtO2CCO）-THF（22）容易重排，得到5-（EtO2CCO）-THF（21）。用氯乙酰氯酰化THF，得到N5，N10-二酰化产物（18或19），其不能转化为5,10-COCH2）-THF（17）。分别用乙醛酸和5-羟基戊醛对THF进行还原烷基化，得到5-（HO2CCH2）-THF（24）和5- [HO（CH2）5]