2-烯丙基-1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮 | 955365-80-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 2-烯丙基-1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮
• 中文别名: 2-烯丙基-1-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3(2H)-酮；AZD1775
• 英文名称: AZD1775
• 英文别名: MK-1775；adavosertib；2-allyl-1-[6-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-2-yl]-6-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]amino}-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one；2-allyl-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-6-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3(2H)-one；2-allyl-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-6-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one；1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-2-prop-2-enylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one
• CAS: 955365-80-7
• 化学式: C₂₇H₃₂N₈O₂
• 分子量: 500.603
• InChiKey: BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  179-181°C
• 沸点：
  723.8±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.292
• 溶解度：
  溶于 DMSO (70 mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  应存放在室温、干燥、密封的环境中。

制备方法与用途

产品描述

MK-1775 是一种高效的高选择性 Wee1 抑制剂，在无细胞实验中 IC50 值为 5.2 nM，能够阻碍 G2 期 DNA 损伤检查点。

作用机制

MK-1775 的设计旨在导致某些肿瘤细胞在分裂过程中无法进行正常的 DNA 修复过程，最终导致细胞死亡。临床前研究表明，与单独使用化疗相比，将 MK-1775 与 DNA 损伤诱导型化疗药物联合用药能够增强抗肿瘤特性。

体外研究

MK-1775 是一种以 ATP 竞争方式抑制 Wee1 激酶的化合物。相比于对 Yes 的效能，MK-1775 对 Wee1 的效能高 2 至 3 倍（IC50 为 14 nM），而对于其他 7 种激酶的效能低 10 倍，在 1 μM 浓度下抑制率超过 80%，比对人 Myt1 选择性高 100 倍以上，并且能够抑制周期蛋白依赖性激酶 1 (CDC2) 在可选位点（Thr14）的磷酸化作用。通过阻断含有突变型 p53 的 WiDr 细胞中 Wee1 活性，废止 DNA 损伤检查点，MK-1775 治疗能够抑制 Tyr15 (CDC2Y15) 位点的 CDC2 基础磷酸化作用（EC50 为 49 nM），并剂量依赖性地抑制 gemcitabine-, carboplatin- 或 cisplatin-诱导的 CDC2 磷酸化和细胞周期阻滞，EC50 分别为 82 nM、180 nM 和 163 nM，以及 159 nM 和 160 nM。在 WiDr 和 H1299 细胞中单独使用 30-100 nM 的 MK-1775 没有显著的抗增殖作用，而 300 nM 的 MK-1775 足以抑制超过 80% 的 Wee1，表现出温和但显著的抗增殖作用，在 WiDr 和 H1299 细胞中的抑制率分别为 34.1% 和 28.4%。

体内研究

单独使用 MK-1775 (~20 mg/kg) 对 WiDr 异种移植物表现出最小的抗肿瘤作用，第 3 天时 T/C 为 69%。在裸鼠 HeLa-luc 和 TOV21G-shp53 异种移植模型中，单独使用 MK-1775 的抗肿瘤效能是温和的。

科研用途

MK-1775 是一种科研试剂，广泛应用于分子生物学和药理学等领域。严禁用于人体。

临床研究

通过 II 期临床试验（NCT03284385）评估了 adavosertib (AZD-1775; MK-1775) 在具有 SETD2 致病突变的实体瘤（A 组）和透明细胞肾细胞癌（ccRCC，B 组）患者中的疗效和安全性。这项研究采用了 Simon 两阶段设计：每 21 天为一个周期，在周期内的第 1-5 天和第 8-12 天，每天口服 300 mg，共有 18 名患者入组，分为非 ccRCC 的实体瘤患者（N=9）和 ccRCC 患者（N=9）两组。根据 RECIST 1.1 标准，在 A 组或 B 组中均未观察到客观反应，因此这两组的研究均在第一阶段后停止。4/18 (22.2%) 例患者观察到轻微肿瘤消退。A 组和 B 组的中位无进展生存期分别为 1.43 个月和 3.77 个月。此外，试验还观察到了一些不良事件，包括恶心、贫血、腹泻和中性粒细胞减少。目前的临床试验结果并不如预期，这提示可能需要探索其他治疗组合或生物标志物来提高疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-烯丙基-1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 甲酸铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以1.2 %的产率得到1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-6-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one
  参考文献：
  名称：

  选择性 Wee1 抑制剂可产生体外抗肿瘤活性并与骨髓抑制相关

  摘要：

  Wee1 是一种酪氨酸激酶，在多种癌症类型中高度表达。 Wee1 抑制可导致肿瘤细胞增殖受到抑制，并使细胞对 DNA 损伤剂的作用变得敏感。 AZD1775 是一种非选择性 Wee1 抑制剂，已观察到骨髓抑制具有剂量限制性毒性。我们应用基于结构的药物设计 (SBDD) 来快速生成高选择性 Wee1 抑制剂，该抑制剂对 PLK1 表现出比 AZD1775 更好的选择性，已知 PLK1 被抑制时会导致骨髓抑制（包括血小板减少症）。虽然本文所述的选择性Wee1抑制剂仍然实现了体外抗肿瘤功效，但体外仍然观察到血小板减少。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.2c00481
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-甲基哌嗪)苯胺 在 间氯过氧苯甲酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 2-烯丙基-1-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮
  参考文献：
  名称：

  Dihydropyrazolopyrimidinone derivatives

  摘要：

  该发明涉及一般式（I）的化合物，其中Ar1是可选择取代的芳基或杂环芳基；R1是可选择取代的较低烷基、较低烯烃基、较低炔烃基或环状较低烷基基团，或是具有取代基的芳基、芳基烷基或杂环芳基；R2是氢原子、较低烷基基团、较低烯烃基团或较低炔烃基团，或是具有取代基的芳基、芳基烷基或杂环芳基；R3是氢原子或较低烷基基团；R4是氢原子、卤素原子、羟基、较低烷基基团或—N(R1k)R1m基团；T和U是氮原子或亚甲基基团等。该发明的化合物具有出色的Weel激酶抑制作用，因此在药物领域中特别适用于治疗各种癌症。

  公开号：

  US20070254892A1

文献信息

• [EN] PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：SENTINEL ONCOLOGY LTD

  公开号：WO2021074251A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  The invention provides compounds of the formula (1): or a salt or tautomer thereof wherein A, R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are as defined herein. The compounds are inhibitors of Wee1 and/or PLK1 kinase and are envisaged to be useful in the treatment of cancers.

  这项发明提供了式（1）的化合物：或其盐或互变异构体，其中A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。这些化合物是Wee1和/或PLK1激酶的抑制剂，预计在癌症治疗中有用。
• Development of Potent Pyrazolopyrimidinone-Based WEE1 Inhibitors with Limited Single-Agent Cytotoxicity for Cancer Therapy
  作者：Christopher J. Matheson、Kimberly A. Casalvieri、Donald S. Backos、Philip Reigan

  DOI：10.1002/cmdc.201800188

  日期：2018.8.20

  DNA‐damaging agents. We previously reported a series of pyrazolopyrimidinones based on AZD1775, a known WEE1 inhibitor, as an initial investigation into the structural requirements for WEE1 inhibition. Our lead inhibitor demonstrated WEE1 inhibition in the same nanomolar range as AZD1775, and potentiated the effects of cisplatin in medulloblastoma cells, but had reduced single‐agent cytotoxicity. These results

  WEE1激酶调节G 2/ M细胞周期检查点，这是癌细胞中DNA修复的重要机制，可以赋予对DNA破坏剂的抗性。我们先前报道了一系列基于AZD1775（已知的WEE1抑制剂）的吡唑并吡喃二酮，作为对WEE1抑制作用的结构要求的初步研究。我们的先导抑制剂在与AZD1775相同的纳摩尔范围内表现出对WEE1的抑制作用，并增强了顺铂在髓母细胞瘤细胞中的作用，但降低了单药的细胞毒性。这些结果促使开发了更全面的WEE1抑制剂系列。在本文中，我们报告了一系列吡唑并嘧啶酮，并确定了比AZD1775更有效的WEE1抑制剂和其他化合物，这些化合物证明可以通过降低单药细胞毒性来实现WEE1抑制。
• MACROCYCLIC COMPOUND SERVING AS WEE1 INHIBITOR AND APPLICATIONS THEREOF
  申请人：SHIJIAZHUANG SAGACITY NEW DRUG DEVELOPMENT CO., LTD.

  公开号：US20200325145A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Disclosed in the present invention are a macrocyclic compound serving as a Weel inhibitor, and applications thereof in the preparation of drugs for treating Weel-related diseases. The present invention specifically relates to a compound represented by formula (II), an isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明揭示了一种作为Weel抑制剂的大环化合物，以及在制备用于治疗与Weel相关疾病的药物中的应用。本发明具体涉及一种由式（II）表示的化合物，其异构体和其药用可接受的盐。
• [EN] ANTI-CANCER NUCLEAR HORMONE RECEPTOR-TARGETING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CIBLANT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX NUCLÉAIRES ANTICANCÉREUX
  申请人：NUVATION BIO INC

  公开号：WO2021097046A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  The disclosure relates to anti-cancer compounds which are anti-cancer PARP inhibitors of formula Al, A2, A3 or A4 conjugated by a linker to a steroid, whereby the steroid targets the conjugate to the nucleus, as well as to methods for their preparation and use. (I)

  该披露涉及抗癌化合物，这些化合物是公式Al、A2、A3或A4的抗癌PARP抑制剂，通过连接剂与类固醇结合，从而使类固醇将该共轭物靶向到细胞核，以及其制备和使用的方法。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20160008361A1

  公开（公告）日：2016-01-14

  The instant invention relates to methods for the treatment of WEE1 kinase associated cancer by administering a WEE1 inhibitor, wherein the WEE1 inhibitor is WEE1-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or WEE1-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, the invention relates to a method for treating a WEE1 kinase associated cancer patient, comprising administering a WEE1 inhibitor, wherein the cancer cells of said patient to be treated are characterized by low expression levels of PKMYT1.

  本发明涉及通过给予WEE1抑制剂治疗WEE1激酶相关癌症的方法，其中所述WEE1抑制剂为WEE1-1或其药学上可接受的盐，或者为WEE1-2或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，该发明涉及一种治疗WEE1激酶相关癌症患者的方法，包括给予WEE1抑制剂，其中待治疗患者的癌细胞具有低表达水平的PKMYT1。