15β-hydroxytestosterone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: 15β-hydroxytestosterone
• 英文别名: 15beta-Hydroxytestosterone；(8R,9S,10R,13S,14S,15R,17S)-15,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
• 化学式: C₁₉H₂₈O₃
• 分子量: 304.43
• InChiKey: KYGUQDTWUBBBSD-XJBBOAPUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.84
• 拓扑面积：
  57.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

15beta-羟基睾酮是睾酮的一种已知人体代谢物。

15beta-Hydroxytestosterone is a known human metabolite of testosterone.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  睾酮 在 水 、 碳酸氢钠 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 15β-hydroxytestosterone
  参考文献：
  名称：

  集胞藻对睾酮的光驱动羟基化。PCC 6803 表达异源 CYP450 单加氧酶 CYP110D1

  摘要：

  通过化学合成对类固醇进行选择性羟基化是一个复杂的反应，对环境的影响很大。使用表达异源单加氧酶的光合自养微生物可以通过促进与光合作用过程中发生的水的光依赖性氧化产生的电子和 O 2的反应来克服这个问题。在这里，使用单细胞蓝藻Synechocystis sp的全细胞实现了睾酮的光驱动选择性羟基化为 15β-羟基睾酮。PCC 6803 表达异源 CYP450 单加氧酶 CYP110D1。此外，对细胞密度、通气和底物浓度等反应条件进行了优化，最大比活性为 1 U g CDW-1。该值比使用模型异养细菌E.coli获得的值高约 2 倍，其中不仅需要表达 CYP110D1 还需要表达其电子伴侣，并使用葡萄糖作为牺牲电子供体。总而言之，与异养微生物的生物催化或化学合成相比，此处获得的结果表明使用我们的工程集胞藻底盘的睾酮羟基化具有更高的效率和可持续性（94% 的原子经济性）。

  DOI：

  10.1039/d1gc04714k

文献信息

• Regio- and stereoselectivity of P450-catalysed hydroxylation of steroids controlled by laboratory evolution
  作者：Sabrina Kille、Felipe E. Zilly、Juan P. Acevedo、Manfred T. Reetz

  DOI：10.1038/nchem.1113

  日期：2011.9

  synthetic organic chemistry is the development of methods that allow the regio- and stereoselective oxidative C–H activation of natural or synthetic compounds with formation of the corresponding alcohols. Cytochrome P450 enzymes enable C–H activation at non-activated positions, but the simultaneous control of both regio- and stereoselectivity is problematic. Here, we demonstrate that directed evolution using

  当前合成有机化学中的一个挑战是开发允许天然或合成化合物的区域和立体选择性氧化 C-H 活化并形成相应醇的方法。细胞色素 P450 酶能够在非激活位置激活 C–H，但同时控制区域选择性和立体选择性是有问题的。在这里，我们证明了使用迭代饱和诱变的定向进化提供了一种解决此类合成问题的方法。使用 P450 BM3(F87A) 作为起始酶和睾酮作为底物，产生 2β- 和 15β-醇的 1:1 混合物，获得了对两种区域异构体中任一种具有 96-97% 选择性的突变体，每个都具有完全的非对映选择性。突变体可用于其他类固醇的选择性氧化羟基化，而无需进行额外的诱变实验。分子动力学模拟和对接实验阐明了区域选择性和立体选择性的起源。
• P450BM3 on Steroids: The Swiss Army Knife P450 Enzyme Just Gets Better
  作者：Luet-Lok Wong

  DOI：10.1002/cbic.201100606

  日期：2011.11.25

  regio‐ and stereoselective oxidation of aliphatic CH bonds by using atmospheric dioxygen as the oxidant is a highly desirable reaction. Reetz and co‐workers have recently reported the development of P450BM3 mutants that oxidise testosterone with greatly increased turnover activity, total stereoselectivity and >95 % regioselectivity.

  通过使用大气中的双氧作为氧化剂催化脂肪族CH键的区域和立体选择性氧化反应是非常理想的反应。Reetz及其同事最近报道了P450 BM3突变体的开发，该突变体氧化睾丸激素具有显着提高的周转活性，总立体选择性和> 95％的区域选择性。
• Hydroxylation of Testosterone by Bacterial Cytochromes P450 Using the<i>Escherichia coli</i>Expression System
  作者：Hitosi AGEMATU、Naoki MATSUMOTO、Yoshikazu FUJII、Hiroki KABUMOTO、Satoru DOI、Kazuhiro MACHIDA、Jun ISHIKAWA、Akira ARISAWA

  DOI：10.1271/bbb.70.307

  日期：2006.1

  Two hundred thirteen cytochrome P450 (P450) genes were collected from bacteria and expressed based on an Escherichia coli expression system to test their hydroxylation ability to testosterone. Twenty-four P450s stereoselectively monohydroxylated testosterone at the 2α-, 2β-, 6β-, 7β-, 11β-, 12β-, 15β-, 16α-, and 17-positions (17-hydroxylation yields 17-ketoproduct). The hydroxylation site usage of the P450s is not the same as that of human P450s, while the 2α-, 2β-, 6β-, 11β-, 15β-, 16α-, and 17-hydroxylation are reactions common to both human and bacterial P450s. Most of the testosterone hydroxylation catalyzed by bacterial P450s is on the β face.

  研究人员从细菌中收集了 213 个细胞色素 P450（P450）基因，并利用大肠杆菌表达系统表达了这些基因，以测试它们对睾酮的羟化能力。24 种 P450 在 2α-、2β-、6β-、7β-、11β-、12β-、15β-、16α- 和 17-位上立体选择性地单羟化睾酮（17-羟化产生 17-酮产物）。P450s 的羟基化位点用法与人类 P450s 不同，而 2α-、2β-、6β-、11β-、15β-、16α- 和 17-羟基化是人类和细菌 P450s 的共同反应。细菌 P450 催化的大多数睾酮羟化反应都发生在 β 面上。
• Drug Oxidation by Cytochrome P450_BM3: Metabolite Synthesis and Discovering New P450 Reaction Types
  作者：Xinkun Ren、Jake A. Yorke、Emily Taylor、Ting Zhang、Weihong Zhou、Luet Lok Wong

  DOI：10.1002/chem.201502020

  日期：2015.10.12

  There is intense interest in late‐stage catalytic CH bond functionalization as an integral part of synthesis. Effective catalysts must have a broad substrate range and tolerate diverse functional groups. Drug molecules provide a good test of these attributes of a catalyst. A library of P450BM3 mutants developed from four base mutants with high activity for hydrocarbon oxidation produced human metabolites

  后期催化CH键功能化作为合成不可或缺的一部分引起了人们极大的兴趣。有效的催化剂必须具有广泛的底物范围，并能耐受各种官能团。药物分子可以很好地测试催化剂的这些属性。P450 BM3库由对碳氢化合物具有高活性的四个碱基突变体开发的突变体产生了一系列药物的人类代谢产物，其中包括中性（氯唑沙宗，睾丸激素），阳离子（阿米替林，利多卡因）和阴离子（双氯芬酸，萘普生）化合物。没有一个突变体对所有测试药物都具有活性，但是文库中的多个变体对每种化合物均显示出高活性。高转化率可实现完整的产品表征，从而导致发现了新的P450反应类型，即α-羟基羧酸的氧化脱羧反应，并形成了受胺保护的亚胺，为胺的α-官能化提供了一条新途径。底物范围和不同的产物谱表明该酶库是开发晚期C的良好基础H活化催化剂。
• Preparative‐Scale Production of Testosterone Metabolites by Human Liver Cytochrome P450 Enzyme 3A4
  作者：Nico D. Fessner、Matic Srdič、Hansjörg Weber、Christian Schmid、David Schönauer、Ulrich Schwaneberg、Anton Glieder

  DOI：10.1002/adsc.202000251

  日期：2020.7.16

  membrane‐associated human liver cytochrome P450 enzyme (P450) 3A4 in two cycles of a preparative‐scale bioreactor experiment enabled the isolation of the common metabolites 6β‐hydroxytestosterone and 6β‐hydroxyandrostenedione on a 100 mg scale. Side‐product formation caused by enzymes intrinsic to P. pastoris was reduced. In addition more polar testosterone metabolites formed by a P450 3A4‐catalysed bioconversion

  就像药物本身一样，必须评估其代谢产物才能成功开发和批准药物。因此，至关重要的是能够预测药物代谢并合成足够的代谢物量，以进行进一步的药理学测试。这项研究评估了在睾丸激素作为类固醇代表成分的情况下，利用体外生物转化解决这两个挑战的可能性。毕赤酵母细胞的应用在制备规模的生物反应器实验的两个周期中，用表达的膜相关人肝细胞色素P450酶（P450）3A4进行分离，能够以100 mg的规模分离常见的代谢物6β-羟基睾丸激素和6β-羟基雄烯二酮。由巴斯德毕赤酵母固有的酶引起的副产物形成减少了。此外，据报道，由P450 3A4催化的生物转化形成的极性睾丸激素代谢物比已知的单羟基化代谢物多，并且6-脱氢-15β-羟基睾丸激素以及二羟基化类固醇6β，16β-二羟基睾丸激素，6β，17β分离并通过NMR分析验证了-dihydroxy-4-androstene-3,16-dione和6β，12β-dihydrox