4-isopropylamino-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-5-aminopyrimidine | 1350545-62-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 4-isopropylamino-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-5-aminopyrimidine
• 英文别名: 2-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-4-N-propan-2-ylpyrimidine-2,4,5-triamine
• CAS: 1350545-62-8
• 化学式: C₁₈H₂₇N₇
• 分子量: 341.459
• InChiKey: MDECLQDFPLNRBZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  82.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-isopropylamino-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-5-aminopyrimidine 在 copper(l) iodide 、 1,10-菲罗啉 、 potassium carbonate 、 间氯过氧苯甲酸 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 9-isopropyl-N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-8-(phenylsulfinyl)-9H-purin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  2,9-二取代的8-苯硫基/苯亚磺酰基-9 H-嘌呤作为新的EGFR抑制剂的合成和评价

  摘要：

  在本研究中，我们描述了包含2，9-二取代的8-苯硫基/苯亚磺酰基-9 H-嘌呤支架的新型EGFR抑制剂的合成和生物学评估。合成了三十一种化合物。其中，化合物C9对HCC827细胞系的IC 50为29.4 nM，对EGFR L858R的IC 50为1.9 nM 。化合物C12显示出对EGFR L858R / T790M / C797S的中等抑制活性（IC 50  = 114 nM）。Western螺栓测定表明化合物C9显着抑制EGFR磷酸化。体内测试，化合物C9在已建立的裸鼠HCC827异种移植模型中，口服给药对5.0 mg / kg的肿瘤生长具有明显的抑制作用。这些结果表明，2，9-二取代的8-苯基亚磺酰基/苯基亚磺酰基-9 H-嘌呤衍生物可以作为有效的EGFR（L858R）抑制剂和有效的抗癌剂。另外，化合物C12的优化可能会导致发现第四代EGFR-TKI。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.03.025
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-甲基哌嗪)苯胺 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 正丁醇 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 4-isopropylamino-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-5-aminopyrimidine
  参考文献：
  名称：

  2,9-二取代的8-苯硫基/苯亚磺酰基-9 H-嘌呤作为新的EGFR抑制剂的合成和评价

  摘要：

  在本研究中，我们描述了包含2，9-二取代的8-苯硫基/苯亚磺酰基-9 H-嘌呤支架的新型EGFR抑制剂的合成和生物学评估。合成了三十一种化合物。其中，化合物C9对HCC827细胞系的IC 50为29.4 nM，对EGFR L858R的IC 50为1.9 nM 。化合物C12显示出对EGFR L858R / T790M / C797S的中等抑制活性（IC 50  = 114 nM）。Western螺栓测定表明化合物C9显着抑制EGFR磷酸化。体内测试，化合物C9在已建立的裸鼠HCC827异种移植模型中，口服给药对5.0 mg / kg的肿瘤生长具有明显的抑制作用。这些结果表明，2，9-二取代的8-苯基亚磺酰基/苯基亚磺酰基-9 H-嘌呤衍生物可以作为有效的EGFR（L858R）抑制剂和有效的抗癌剂。另外，化合物C12的优化可能会导致发现第四代EGFR-TKI。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.03.025

文献信息

• Design, synthesis and antiproliferative activity of novel 2,4-diamino-5-methyleneaminopyrimidine derivatives as potential anticancer agents
  作者：Qiu Li、Lin Chen、Xie-Er Jian、Dong-Xin Lv、Wen-Wei You、Pei-Liang Zhao

  DOI：10.1016/j.bmcl.2021.128213

  日期：2021.9

  In order to discover new anticancer agents, 25 novel 2,4-diamino-5-methyleneaminopyrimidine derivatives were designed and synthesized based on our previous work via a ring-opening strategy. Among them, compared with 5-FU, compound 7i exhibited 4.9-, 2.9-, 2.1-, and 3.0-fold improvement in inhibiting HCT116, HT-29, MCF-7, and HeLa cells proliferation with IC50 values of 4.93, 5.57, 8.84, and 14.16 μM

  为了发现新的抗癌剂，基于我们之前的工作，通过开环策略设计并合成了 25 种新型 2,4-二氨基-5-亚甲基氨基嘧啶衍生物。其中，与5-FU相比，化合物7i在抑制HCT116、HT-29、MCF-7和HeLa细胞增殖方面表现出4.9倍、2.9倍、2.1倍和3.0倍的提高，IC 50值为4.93、5.57 、 8.84 和 14.16 μM，分别。此外，进一步的机理研究表明，化合物7i可以浓度依赖性地诱导 HCT116 细胞的细胞周期停滞和凋亡。这些发现表明，2,4-diamino-5-methyleneaminopyrimidine 支架具有进一步研究探索新型抗癌药物的潜力。
• Arylamino purine derivatives, preparation method and pharmaceutical use thereof
  申请人：Yang Shengyong

  公开号：US09096601B2

  公开（公告）日：2015-08-04

  Arylamino purine derivatives represented by formula I and their preparation method are disclosed, wherein each substituent is defined as in the description. The derivatives have an inhibitory effect on non-small cell lung cancer with deletion mutation of exon 19 or L858R point mutation of exon 21 in epidermal growth factor receptor (EGFR).

  本发明公开了由式I表示的芳基氨基嘌呤衍生物及其制备方法，其中每个取代基如描述中所定义。这些衍生物对具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19删除突变或外显子21 L858R点突变的非小细胞肺癌具有抑制作用。
• [EN] ARYLAMINO PURINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS ARYLAMINÉS DE PURINE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE
  申请人：SI CHUAN UNIVERSITY

  公开号：WO2011147066A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  Arylamino purine derivatives represented by formula I and their preparation method are disclosed, wherein each substituent is defined as in the description. The derivatives have an inhibitory effect on non-small cell lung cancer with deletion mutation of exon 19 or L858R point mutation of exon 21 in epidermal growth factor receptor (EGFR).

  本发明揭示了由公式I表示的芳基氨基嘌呤衍生物及其制备方法，其中每个取代基在描述中有定义。这些衍生物对于表皮生长因子受体（EGFR）的外显子19缺失突变或外显子21的L858R点突变的非小细胞肺癌具有抑制作用。
• Arylamino Purine Derivatives, Preparation Method and Pharmaceutical Use Thereof
  申请人：Yang Shengyong

  公开号：US20130203986A1

  公开（公告）日：2013-08-08

  Arylamino purine derivatives represented by formula I and their preparation method are disclosed, wherein each substituent is defined as in the description. The derivatives have an inhibitory effect on non-small cell lung cancer with deletion mutation of exon 19 or L858R point mutation of exon 21 in epidermal growth factor receptor (EGFR).

  公开了由公式I所代表的芳基氨基嘌呤衍生物及其制备方法，其中每个取代基在说明书中有定义。这些衍生物对于表皮生长因子受体（EGFR）的外显子19缺失突变或外显子21的L858R点突变所致的非小细胞肺癌具有抑制作用。
• Structural Optimization and Structure–Activity Relationships of <i>N</i>²-(4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl)-<i>N</i>⁸-phenyl-9<i>H</i>-purine-2,8-diamine Derivatives, a New Class of Reversible Kinase Inhibitors Targeting both EGFR-Activating and Resistance Mutations
  作者：Jiao Yang、Li-Jiao Wang、Jing-Jing Liu、Lei Zhong、Ren-Lin Zheng、Yong Xu、Pan Ji、Chun-Hui Zhang、Wen-Jing Wang、Xing-Dong Lin、Lin-Li Li、Yu-Quan Wei、Sheng-Yong Yang

  DOI：10.1021/jm301365e

  日期：2012.12.13

  This paper describe the structural optimization of a hit compound, N-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-8-phenyl-9H-purine-2,8-diamine (1), which is a reversible kinase inhibitor targeting both EGFR-activating and drug-resistance (T790M) mutations but has poor binding affinity. Structure-activity relationship studies led to the identification of 9-cyclopentyl-N-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-8-phenyl-9H-purine-2,8-diamine (9e) that exhibits significant in vitro antitumor potency against the non-small-cell lung cancer (NSCLC) cell lines HCC827 and H1975, which harbor EGFR-activating and drug-resistance mutations, respectively. Compound 9e was further assessed for potency and selectivity in enzymatic assays and in vivo anti-NSCLC studies. The results indicated that compound 9e is a highly potent kinase inhibitor against both EGFR-activating and resistance mutations and has good kinase spectrum selectivity across the kinome. In vivo, oral administration of compound 9e at a dose of 5 mg/kg caused rapid and complete tumor regression in a HCC827 xenograft model, and an oral dose of 50 mg/kg initiated a considerable antitumor effect in an H1975 xenograft model.