盐酸罗替戈汀 | 125572-93-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 中文名称: 盐酸罗替戈汀
• 中文别名: (6S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘醇盐酸盐；(S)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚盐酸盐
• 英文名称: rotigotine hydrochloride
• 英文别名: hydron;(6S)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride
• CAS: 125572-93-2
• 化学式: C₁₉H₂₅NOS*ClH
• 分子量: 351.941
• InChiKey: CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N

物化性质

• 熔点：
  114-117°C
• 密度：
  1.2g/cm3 at 20℃
• 溶解度：
  可溶于丙酮（轻微、加热、超声处理）、DMSO（轻微）、甲醇（轻微）
• LogP：
  3.1 at 20℃ and pH7
• 表面张力：
  72.3mN/m at 1g/L and 20℃

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.15
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  52.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在哺乳期间使用罗替戈汀的信息，但它抑制血清催乳素，可能会干扰哺乳。在选择药物时，尤其是哺乳新生儿或早产儿时，可能需要优先考虑其他药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到关于哺乳母亲的相关已发布信息。罗替戈汀降低血清催乳素水平。对于已经建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响她的哺乳能力。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of rotigotine during breastfeeding, but it suppresses serum prolactin and may interfere with breastfeeding. An alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information in nursing mothers was not found as of the revision date. Rotigotine lowers serum prolactin. The prolactin level in a mother with established lactation may not affect her ability to breastfeed.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2942000000
• 储存条件：
  2～8℃

制备方法与用途

生物活性

Rotigotine Hydrochloride（N-0923 氢氯化物）是一种多巴胺受体纯激动剂，也是5-HT1A受体的部分激动剂以及α2B-肾上腺素能受体的拮抗剂。其Ki值分别为：0.71 nM（多巴胺D3受体）、4-15 nM（D2、D5、D4受体）和83 nM（多巴胺D1受体）。

受体	Ki值
D3	0.71 nM
D2	4-15 nM
D5	4-15 nM
D4	4-15 nM
D1	83 nM
α1A	176 nM
α1B	273 nM
α2A	338 nM
α2B	27 nM
5-HT1A	30 nM
5-HT7	86 nM

体外研究

Rotigotine（N-0923）对D3受体的选择性是D2、D4和D5受体的10倍（pKi分别为9.2、8.5-8.0），与D1受体相比选择性为100倍（pKi 7.2）。在功能研究中，Rotigotine对所有多巴胺受体表现出完全激动剂的作用，但刺激D1受体的效力与其对D2和D3受体的效力相似（分别为9.0、9.4-8.6、9.7 pEC50）。浓度为10 µM的Rotigotine在原代中脑细胞培养中可使THir神经元减少40%。Rotigotine（0.01 µM）对MPP+毒性有轻微保护作用，显著保护多巴胺能神经元免受罗tenone诱导的细胞死亡，并显著抑制罗tenone产生的ROS生成。

体内研究

在预先给药的大鼠中，Rotigotine（N-0923）以剂量依赖性的方式诱发对侧转向行为。而在未用药大鼠中，单独或与SCH 39166联合使用时所诱导的转向行为相较于预先给药的大鼠有所减少。

用途

它是一种非麦角多巴胺激动剂药物，用于治疗帕金森病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸罗替戈汀 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 (S)-6-(propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol sodium
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ROTIGOTINE SALTS (ACID OR NA), ESPECIALLY FOR IONTOPHORESIS
  [FR] COMPOSITION PHARMACEUTIQUE

  摘要：

  公开号：

  WO2010149363A3
• 作为产物：
  描述：

  (2S)-N-(5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-N-propyl-2-thiophen-2-ylacetamide 在 dimethyl sulfide borane 、 水 、 potassium carbonate 、 盐酸 作用下， 以 甲苯 、 异丙醇 为溶剂， 反应 15.0h， 以71%的产率得到盐酸罗替戈汀
  参考文献：
  名称：

  Novel Process for Preparation of Rotigotine and Intermediates Thereof

  摘要：

  本发明涉及一种用于制备化学式（I）的罗蒂高定（Rotigotine）及其中间体的新工艺。

  公开号：

  US20190248758A1

文献信息

• S-5-SUBSTITUENT-N-2'-(THIOPHENE-2-YL)ETHYL-TETRALIN-2-AMINE OR CHIRAL ACID SALTS THEREOF AND USE FOR PREPARING ROTIGOTINE
  申请人：He Xungui

  公开号：US20130046100A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The chiral compound S-5-substituted-N-2′-(thienyl-2-yl-)ethyl-tetralin-2-amine or its chiral acid salts and preparation method thereof are disclosed, and the method for preparing Rotigotine by using the chiral compound is also disclosed. Racemic 5-substituted-N-2′-(thien-2-yl-)ethyl-tetralin-2-amine (compound 1) is resolved by using a conventional chiral acid to obtain an optically pure chiral acid salt of S-5-substituted-N-2′-(thien-2-yl-)ethyl-tetralin-2-amine, which is then dissociated to obtain S-5-substituted-N-2′-(thien-2-yl-)ethyl-tetralin-2-amine (compound 2). The compound 2 or chiral acid salt thereof is alkylated and deprotected to produce rotigotine (compound 5).

  所述的手性化合物S-5-取代-N-2′-(噻吩-2-基-)乙基-四氢萘-2-胺或其手性酸盐及其制备方法被揭示，并且还揭示了利用该手性化合物制备罗蒂果汀的方法。利用常规手性酸将混合物5-取代-N-2′-(噻吩-2-基-)乙基-四氢萘-2-胺（化合物1）分离，以获得S-5-取代-N-2′-(噻吩-2-基-)乙基-四氢萘-2-胺的光学纯手性酸盐，然后解离以获得S-5-取代-N-2′-(噻吩-2-基-)乙基-四氢萘-2-胺（化合物2）。化合物2或其手性酸盐经烷基化和去保护反应制备罗蒂果汀（化合物5）。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES
  申请人：PLIVA HRVATSKA D O O

  公开号：WO2009056791A1

  公开（公告）日：2009-05-07

  The present invention relates to the preparation of N,N-disubstituted aminotetralins, such as rotigotine, as the free base form or as a pharmaceutically acceptable salt.

  本发明涉及制备N,N-二取代氨基四氢萘类化合物，如罗蒂果酮（rotigotine），其可以是自由碱形式或药用可接受盐形式。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF ROTIGOTINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LA ROTIGOTINE
  申请人：FIDIA FARMACEUTICI

  公开号：WO2010035111A1

  公开（公告）日：2010-04-01

  A process for the preparation of Rotigotine (I) and of pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises the reductive amination of an amine of formula 6 with the 2-thienylacetic acid- sodium boron hydride complex and which makes use of hydrobromide 5 as an intermediate (II) The process is advantageous from the industrial point of view in that it allows to obtain Rotigotine with high enantiomeric purity starting from optically active 5,6,7,8-tetrahydro-6-(S)-N-propylamino-l-methoxy- naphthalene (2), avoiding the use of dangerous reactives, the need for difficult chromatographic separation or the formation of by-products. Furthermore, two novel crystalline forms are disclosed.

  一种制备罗蒂高定（I）及其药用可接受盐的方法，包括将式6的胺与2-噻吩乙酸钠硼氢化合物进行还原胺化反应，并利用溴化氢盐5作为中间体（II）。该方法在工业角度具有优势，因为它允许从光学活性的5,6,7,8-四氢-6-(S)-N-丙基氨基-1-甲氧基-萘烯（2）出发，以高对映体纯度获得罗蒂高定，避免使用危险的反应物、需要困难的色谱分离或生成副产物。此外，还披露了两种新的结晶形式。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF ROTIGOTINE
  申请人：Banfi Aldo

  公开号：US20110230541A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  A process for the preparation of Rotigotine (I) and of pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises the reductive amination of an amine of formula 6 with the 2-thienylacetic acid-sodium boron hydride complex and which makes use of hydrobromide 5 as an intermediate (II) The process is advantageous from the industrial point of view in that it allows to obtain Rotigotine with high enantiomeric purity starting from optically active 5,6,7,8-tetrahydro-6-(S)-N-propylamino-1-methoxy-naphthalene (2), avoiding the use of dangerous reactives, the need for difficult chromatographic separation or the formation of by-products. Furthermore, two novel crystalline forms are disclosed.

  一种制备罗蒂高定（I）及其药用可接受盐的方法，包括将式6的胺与2-噻吩乙酸-硼氢化钠复合物进行还原胺化反应，并利用溴化氢盐5作为中间体（II）。该方法在工业角度上具有优势，因为它允许从光学活性的5,6,7,8-四氢-6-(S)-N-丙基氨基-1-甲氧基-萘烯（2）出发，以高对映体纯度获得罗蒂高定，避免使用危险的反应物、需要困难的色谱分离或生成副产物。此外，还披露了两种新的结晶形式。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF CRYSTALLINE FORM II OF ROTIGOTINE<br/>[FR] PROCÉDÉ PERFECTIONNÉ DE PRÉPARATION DE LA FORME CRISTALLINE II DE LA ROTIGOTINE
  申请人：DAVALURI RAMAMOHAN RAO

  公开号：WO2015186138A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  The present invention relates to an improved, environment friendly and cost effective process for the preparation of crystalline Form II of Rotigotine. Rotigotine, i.e. (6S)-6-propyl[2-(2-thienyl) ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthalenol represented by structural formula (I), is used for the treatment of Parkinson's disease and Willis-Ekbom disease.

  本发明涉及一种改进的、环境友好且具有成本效益的制备Rotigotine结晶形式II的方法。Rotigotine，即(6S)-6-丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢-1-萘醇，由结构式(I)表示，用于治疗帕金森病和威利斯-埃克博姆病。