tert-butyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl]-6-(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinecarboxylate | 1188915-06-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: tert-butyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl]-6-(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinecarboxylate
• 英文别名: tert-butyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]piperazine-1-carboxylate
• CAS: 1188915-06-1
• 化学式: C₂₅H₃₂F₂N₈O₄
• 分子量: 546.577
• InChiKey: PFERLYAUURJSRF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl]-6-(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinecarboxylate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以93 %的产率得到4-(4-(2-(difluoromethyl)-4-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-6-(piperazin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  基于2-(二氟甲基)-1-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(ZSTK474)的设计、合成及生物学评价PI3Kα选择性抑制剂

  摘要：

  基于2-(二氟甲基)-1-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基] -1H-苯并咪唑(ZSTK474)的三个系列的新型1,3 ,5-三嗪或嘧啶衍生物包含缩氨基脲已被设计和合成以获得新的有效和选择性 PI3K α抑制剂。评估了它们对 PI3K α和三种肿瘤衍生细胞系（U87-MG、MCF-7 和 PC-3）的体外抑制活性。我们还测试了其他 PI3K I 类亚型（PI3K β、PI3K δ和 PI3K γ）活性的化合物（A4、A6、A10和B1 ）。代表化合物A10对 PI3K α表现出 0.32 nM 的 IC 50值，并表现出非凡的亚型选择性。此外，化合物A10明显抑制MCF-7细胞系的增殖，诱导线粒体膜电位大幅降低导致癌细胞凋亡，并以剂量​​依赖的方式阻滞G2期。此外，化合物A10在 U87-MG 细胞系的异种移植小鼠模型中诱导显着的肿瘤消退，口服 20 mg/kg 后没有明显的毒性迹象。化合物A10可作为

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2022.106211
• 作为产物：
  描述：

  2-甲氧基-6-硝基苯胺 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 tert-butyl 4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl]-6-(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  基于2-(二氟甲基)-1-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑(ZSTK474)的设计、合成及生物学评价PI3Kα选择性抑制剂

  摘要：

  基于2-(二氟甲基)-1-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基] -1H-苯并咪唑(ZSTK474)的三个系列的新型1,3 ,5-三嗪或嘧啶衍生物包含缩氨基脲已被设计和合成以获得新的有效和选择性 PI3K α抑制剂。评估了它们对 PI3K α和三种肿瘤衍生细胞系（U87-MG、MCF-7 和 PC-3）的体外抑制活性。我们还测试了其他 PI3K I 类亚型（PI3K β、PI3K δ和 PI3K γ）活性的化合物（A4、A6、A10和B1 ）。代表化合物A10对 PI3K α表现出 0.32 nM 的 IC 50值，并表现出非凡的亚型选择性。此外，化合物A10明显抑制MCF-7细胞系的增殖，诱导线粒体膜电位大幅降低导致癌细胞凋亡，并以剂量​​依赖的方式阻滞G2期。此外，化合物A10在 U87-MG 细胞系的异种移植小鼠模型中诱导显着的肿瘤消退，口服 20 mg/kg 后没有明显的毒性迹象。化合物A10可作为

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2022.106211

文献信息

• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLE SULFONAMIDES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20100249099A1

  公开（公告）日：2010-09-30

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides, e.g., compounds of Formulae IA, IB, and IC, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺胺类化合物，例如，式IA、IB和IC的化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为癌症治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• Synthesis and biological evaluation of sulfonamide analogues of the phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor ZSTK474
  作者：Swarna A. Gamage、Anna C. Giddens、Kit Y. Tsang、Jack U. Flanagan、Jackie D. Kendall、Woo-Jeong Lee、Bruce C. Baguley、Christina M. Buchanan、Stephen M.F. Jamieson、Peter R. Shepherd、William A. Denny、Gordon W. Rewcastle

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.09.025

  日期：2017.10

  Replacement of one of the morpholine groups of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor ZSTK474 (1) with sulfonamide containing substituents produced a new class of active and potent PI3Kα inhibitors. Solubility issues prevented all but the 6-amino derivative 17 from being evaluated in vivo, but the clear activity of this compound demonstrated that this class of PI3K inhibitor shows great

  磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂ZSTK474（1）的一个吗啉基团被含磺酰胺的取代基取代产生了新型的活性和有效PI3Kα抑制剂。溶解度问题阻止了除6-氨基衍生物17以外的所有化合物在体内的评估，但该化合物的明显活性表明此类PI3K抑制剂具有广阔的前景。
• SUBSTITUTED PYRIMIDINES AND TRIAZINES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110053907A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  Provided herein are substituted pyrimidine and triazine derivatives, including bicyclic pyrimidine derivatives, their pharmaceutical compositions, their preparation, and their use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs. In one embodiment, the pyrimidine and triazine derivatives are morpholino-pyrimidine, morpholino-triazine, pyridyl-pyrimidine, and pyridyl-triazine derivatives which are selective irreversible inhibitors of the p110α isoform of PI3K.

  本文提供了替代嘧啶和三嗪衍生物，包括双环嘧啶衍生物，它们的药物组合物，其制备以及它们作为单独的癌症治疗剂或药物的用途，或与放射线和/或其他抗癌药物组合使用。在一种实施例中，嘧啶和三嗪衍生物是吗啡啶基嘧啶，吗啡啶基三嗪，吡啶基嘧啶和吡啶基三嗪衍生物，它们是PI3K的p110α亚型的选择性不可逆抑制剂。
• Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US08461158B2

  公开（公告）日：2013-06-11

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides, e.g., compounds of Formulae IA, IB, and IC, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑磺酰胺，例如，公式IA、IB和IC化合物及其制剂，以及它们作为癌症治疗药物或药剂的用途，可以单独使用或与放射治疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• Structure-based drug design, synthesis, and biological evaluation of novel 1,3,5-triazine or pyrimidine derivatives containing benzoyl hydrazine moiety as PI3Kα selective inhibitors
  作者：Siyu Fu、Jiuyu Liu、Chunting Li、Jiakuan Wei、Hao Yue、Ao Yang、Kang Wang、Yongshuo Wu、Yunlei Hou、Yanfang Zhao

  DOI：10.1016/j.bioorg.2023.106738

  日期：2023.11

  1,3,5-triazine or pyrimidine skeleton containing benzoyl hydrazine based on the pan-PI3K inhibitor ZSTK474 relying on the strategies of structure-based drug discovery (SBDD) and computer-aided drug design (CADD). Among them, compound F8 exhibited improved selective PI3Kα inhibition with an IC50 value of 0.14 nM and more significant anti-proliferative activities against three tumor-derived cell lines

  磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 是一种重要的细胞信号转导器，而 PI3K α是癌症中突变最严重的家族成员。选择性PI3Kα抑制剂因其疗效优良、副作用小而成为近年来研究的热点。在此，我们以泛PI3K抑制剂ZSTK474为基础，依托基于结构的药物发现（SBDD）和计算机辅助药物的策略，描述了一系列含有苯甲酰肼的1,3,5-三嗪或嘧啶骨架的PI3Kα抑制剂设计（CADD）。其中，化合物F8表现出改善的选择性PI3K α抑制作用，IC 50值为0.14 nM，并且对三种肿瘤来源的细胞系具有更显着的抗增殖活性（PC-3 IC 50  = 0.28 μM，HCT-116 IC 50  = 0.57 ） µM，U87-MG IC 50  = 1.37 µM）比 ZSTK-474 低。化合物F-8诱导线粒体膜大幅减少，导致U87-MG细胞的细胞周期停滞在G1期，并以剂量​​依赖性方式导致U87-MG细胞凋亡。此外，化合物F8在