N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N6-(1-甲基-4-哌啶)嘧啶并5,4-d嘧啶-4,6-二胺 | 196612-93-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N6-(1-甲基-4-哌啶)嘧啶并5,4-d嘧啶-4,6-二胺
• 英文名称: BIBX1382
• 英文别名: Falnidamol；4-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-N-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine
• CAS: 196612-93-8
• 化学式: C₁₈H₁₉ClFN₇
• 分子量: 387.847
• InChiKey: FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >217°C (dec.)
• 沸点：
  552.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.427
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：法尼达莫尔

Compound:falnidamol

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：已停产

Label Section:Discontinued

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

制备方法与用途

生物活性

Falnidamol（BIBX 1382）是一种具有口服活性的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，IC50值为3 nM。对ErbB2的IC50值为3.4 μM，且对其他一系列相关酪氨酸激酶的选择性大于1000倍。Falnidamol是嘧啶-嘧啶化合物，具有抗癌活性。

靶点

酪氨酸激酶	IC50 (nM)
EGFR	3
ErbB2	3.4 μM

体外研究

Falnidamol（BIBX 1382）在用KB细胞进行的促生长测定中显示出抗增殖活性。

体内研究

• Falnidamol（BIBX 1382；口服；10 mg/kg/天；连续治疗16天），完全抑制了人A431异种移植物的肿瘤生长，治疗两周后T/C值为15%。
• Falnidamol（50 mg/kg/天，治疗两周）导致携带A431异种移植物的小鼠EGF受体去磷酸化。
• Falnidamol（口服；10 mg/kg/天；连续治疗16天），C4h为2222 nM，C24h为244 nM。

动物模型

参数	A431、FaDu或HN5细胞携带的五至六周龄无胸腺裸鼠（体重21-31 g）
剂量	10 mg/kg
给药方式	口服；每日给药，连续16天
结果	治疗两周后完全抑制了人A431异种移植物的肿瘤生长，T/C值分别为15%和6%。

参数	A431细胞携带的五至六周龄无胸腺裸鼠（体重21–31 g）
剂量	10 mg/kg
给药方式	口服；每日给药，连续16天
结果	C4h为2222 nM，C24h为244 nM

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-[6-chloro-8-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4H-pyrimido[5,4-d]pyrimidin-3-yl]ethanone 以66的产率得到N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N6-(1-甲基-4-哌啶)嘧啶并5,4-d嘧啶-4,6-二胺
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidines

  摘要：

  一种制备式I，其中R1表示氢原子或C1-C6烷基，R2表示可选取代的C6-C10芳基，R3表示氢原子或C1-C6烷基，R4表示氢原子或可选取代的C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C8环烷基或含氮的4-至7-成员的杂环基，或R3和R4与连接它们的氮原子一起表示可选取代的杂环基的方法。

  公开号：

  US20020198380A1

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2015135094A1

  公开（公告）日：2015-09-17

  The present invention relates to compounds useful as inhibitors of one or more histone demethylses, such as KDM5. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the present invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.

  本发明涉及作为一个或多个组蛋白去甲基化酶抑制剂的化合物。该发明还提供了包括本发明化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病的方法。
• [EN] PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLOPYRIDINE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2017205538A1

  公开（公告）日：2017-11-30

  The present invention relates to a compound formula (I): and to salts thereof, wherein R1, R2X, and Y have any of the values defined herein, and compositions and uses thereof. The compounds are useful as inhibitors of CBP and/or EP300. Also included are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of using such compounds and salts in the treatment of various CBP and/or EP300-mediated disorders such as cancer, inflammatory disorders and autoimmune diseases.

  本发明涉及一种化合物公式（I）及其盐，其中R1、R2X和Y具有本文中定义的任何值，以及其组合物和用途。这些化合物可用作CBP和/或EP300的抑制剂。还包括包含公式（I）化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在治疗各种CBP和/或EP300介导的疾病，如癌症、炎症性疾病和自身免疫疾病中使用这些化合物和盐的方法。
• [EN] PYRAZOLYLAMINOPURINES AS ITK INHIBITORS<br/>[FR] PYRAZOLYLAMINOPURINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA TYROSYNE KINASE (ITK)
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2016091916A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  Provided are pyrazolylaminopurine compounds that are inhibitors of ITK kinase, compositions containing these compounds and methods for treating diseases mediated by ITK kinase. In particular, provided are compounds of Formula I or II, stereoisomers, tautomers, solvates, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, where n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are defined herein, pharmaceutical compositions comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier, methods of using the compound or composition in therapy, for example, for treating a disease or condition mediated by ITK kinase in a patient.

  提供了一种抑制ITK激酶的吡唑基氨基嘌呤化合物，包含这些化合物的组合物以及治疗由ITK激酶介导的疾病的方法。具体来说，提供了符合式I或II的化合物，立体异构体，互变异构体，溶剂合物，前药或其药用可接受的盐，其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7在此处定义，包含该化合物和药用可接受的载体的药物组合物，使用该化合物或组合物进行治疗的方法，例如，用于治疗患有由ITK激酶介导的疾病或病况的患者。
• THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20150065522A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The present invention relates to compounds formula (I): and to salts thereof, wherein R 1 -R 4 and A have any of the values defined in the specification, and compositions and uses thereof. The compounds are useful as inhibitors of histone demethylases, such as KDM5. Also included are pharmaceutically acceptable compositions comprising the compounds of the present invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.

  本发明涉及化合物的化学式（I）及其盐，其中R1-R4和A具有规范中定义的任何值，以及这些化合物的组合物和用途。这些化合物可用作组蛋白去甲基化酶的抑制剂，如KDM5。还包括包含本发明化合物的药用可接受组合物，以及使用这些组合物治疗各种疾病的方法。
• [EN] PHTHALAZINE DERIVATIVES OF FORMULA (I) AS PCAF AND GCN5 INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS PHTALAZINE DE FORMULE (I) UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA PCAF ET DE LA GCN5 DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016036954A1

  公开（公告）日：2016-03-10

  The present invention relates to methods for treating PCAF and GCN5 mediated disorders using a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein ring A, R1, R3, R4, R5, and each Re have any of the values defined in the specification. Also included are novel compounds of Formula (I) and salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗由PCAF和GCN5介导的疾病的方法：其中环A、R1、R3、R4、R5和每个Re具有规范中定义的任何值。还包括式(I)的新化合物及其盐，以及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。