N，N-双(2-氯乙基)磷二酰胺酸环己胺盐 | 1566-15-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: N，N-双(2-氯乙基)磷二酰胺酸环己胺盐
• 英文名称: N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidic acid cyclohexylammonium salt
• 英文别名: phosphoramide mustard cyclohexylammonium salt；amino-[bis(2-chloroethyl)amino]phosphinate;cyclohexylazanium
• CAS: 1566-15-0
• 化学式: C₄H₁₁Cl₂N₂O₂P*C₆H₁₃N
• 分子量: 320.199
• InChiKey: BGTIPRUDEMNRIP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  100-103°C
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  92.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

Phosphoramide mustard cyclohexanamine 是环磷酰胺的活性代谢物，具有抗肿瘤活性。它能诱导 DNA 损伤。

体外研究

Phosphoramide mustard cyclohexanamine 通过形成交叉联接的 DNA 结合物抑制 DNA 碱基间的分离，在复制过程中导致细胞毒性。具体实验结果如下：

• 在浓度为 3 至 6 μM 的条件下（48 小时），Phosphoramide mustard cyclohexanamine 减少了自发永生化的卵泡细胞 (SIGCs) 的存活率。
• 在 3 至 6 μM 的浓度下（24 至 48 小时），该化合物诱导了 DNA 结合物形成和卵巢 DNA 损伤。
• 同样在上述条件下的实验显示，Phosphoramide mustard cyclohexanamine 增加了 DNA 损伤反应 (DDR) 基因 mRNA 表达水平及 DDR 蛋白质的表达量。

实验	细胞系	浓度	孵化时间	结果
细胞活力检测	SIGCs	0.5 μM, 1 μM, 3 μM, 6 μM	48 小时	在浓度达到 3 μM 及以上时，细胞存活率降低。

实验	细胞系	浓度	孵化时间	结果
RT-PCR	SIGCs	3 μM, 6 μM	24 小时, 48 小时	DDR 基因 mRNA 表达水平增加。

实验	细胞系	浓度	孵化时间	结果
蛋白质印迹分析	SIGCs	3 μM, 6 μM	24 小时, 48 小时	DDR 蛋白质表达量普遍增加。

体内研究

Phosphoramide mustard cyclohexanamine 在小鼠中的体内研究表明，其在腹腔注射每日给药5天后，能抑制皮下肿瘤生长。

实验	动物模型	剂量	给药方式	结果
抑瘤实验	腹部植入 Walker 256 肉瘤小鼠	2.1 mg/kg, 4.8 mg/kg, 10.4 mg/kg, 20.7 mg/kg	腹腔注射，每天一次，连续5天。在剂量为 12 mg/kg 的情况下，实现 50% 的皮下肿瘤生长抑制。

实验	动物模型	剂量	给药方式	结果
药代动力学分析	小鼠	86.0 mg/kg	静脉注射	终末消除半衰期 (T1/2)：15.1 分钟。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N，N-双(2-氯乙基)磷二酰胺酸环己胺盐 在 sodium hydroxide 、 sodium thiosulfate 作用下， 以 重水 为溶剂， 反应 12.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Phosphorus-31 NMR studies of the kinetics of bisalkylation by isophosphoramide mustard: comparisons with phosphoramide mustard

  摘要：

  31P nuclear magnetic resonance spectroscopy was used to measure the pKa (4.28 +/- 0.2) of isophosphoramide mustard (IPM) at 20 degrees C and to study the kinetics and products of the decomposition of IPM at a solution pH value of ca. 7.4 and at temperatures between 20 and 47 degrees C in the presence of nucleophilic trapping agents. At 37 degrees C, the half-life for the first alkylation was ca. 77 min and ca. 171 min for the second alkylation; these data may be compared with those for phosphoramide mustard (Engle, T.W.; Zon, G.; Egan, W.J. Med. Chem. 1982, 25, 1347), wherein the half-lives for the first and second alkylations are approximately the same (18 min). The rate of fragmentation of aldoifosfamide to IPM and acrolein was also studied by NMR spectroscopy (pH 7.0; 37 degrees C; 0.07 M phosphate); under the noted conditions, the half-life of aldoifosfamide was found to be ca. 60 min.

  DOI：

  10.1021/jm00128a018

文献信息

• Kinetics of Phosphoramide Mustard Hydrolysis in Aqueous Solution
  作者：Eric Watson、Phoebe Dea、Kenneth K. Chan

  DOI：10.1002/jps.2600741208

  日期：1985.12

  to be the result of a change in the mechanism of hydrolysis at different pH values. At a pH value approximately above the pKa of the phosphoramide mustard nitrogen, the major hydrolytic pathway of phosphoramide mustard was via the formation of the aziridinium ion, followed by nucleophilic attack. At pH values below its pKa, cleavage of the P-N bond predominated. At pH 7.4, the formation of an aziridinium

  使用HPLC，31P NMR和具有特定氘标记的GC-MS研究了磷酰胺芥末的水解。发现磷酰胺芥末在磷酸钠缓冲液中的水解遵循明显的一级动力学。水解速率取决于温度和pH，在酸性条件下较慢。水解不是由氢氧根离子催化的，其pH依赖性似乎是在不同pH值下水解机理变化的结果。在大约高于磷酰胺芥菜氮的pKa的pH值下，磷酰胺芥菜的主要水解途径是通过形成氮丙啶鎓离子，然后进行亲核攻击。在低于其pKa的pH值下，PN键的裂解占主导地位。在pH 7.4下，形成叠氮鎓离子后，快速水解以生成单羟基产物，随后生成二羟基产物。通过连续的一级动力学充分描述了在此pH下的水解。水解混合物中的7种物质已被鉴定为完整的磷酰胺芥末，N-（2-氯乙基）-N-（2-羟乙基）磷二酰胺酸，N，N-双-（2-羟乙基）磷二酰胺酸，磷酰胺酸，磷酸借助氘标记，通过GC-MS分析酸，N，N-双-（2-氯乙基）胺和N-（2-氯乙基）-N-（2-羟乙
• Phosphorus-31 NMR kinetic studies of the intra- and intermolecular alkylation chemistry of phosphoramide mustard and cognate N-phosphorylated derivatives of N,N-bis(2-chloroethyl)amine
  作者：Thomas W. Engle、Gerald Zon、William Egan

  DOI：10.1021/jm00353a015

  日期：1982.11
• NOVEL ANTITUMOR ALDOPHOSPHAMIDE ANALOGS
  申请人：BOARD OF REGENTS THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM

  公开号：EP0483130A1

  公开（公告）日：1992-05-06
• US4841085A
  申请人：——

  公开号：US4841085A

  公开（公告）日：1989-06-20
• US5055459A
  申请人：——

  公开号：US5055459A

  公开（公告）日：1991-10-08